兒童腦型X連鎖腎上腺腦白質營養不良二例

張繼要，和寧辛，羅 強

鄭州大學第一附屬醫院兒內科 鄭州 450052

1 病例報告

病例1：男，4歲，起病前生長發育正常，無特殊病史。約3歲4個月齡時出現言語不清，說話欠流利，偶有愣神、搖頭等，無嗆咳、聲嘶、吞咽困難、呃逆等，家人未在意。入院前20余天，出現視力下降并漸加重，伴眼球運動障礙，走路易跌倒，性格改變(煩躁易激惹)，注意力不集中，學習困難，偶有遺尿，無驚厥、嗜睡等。至當地醫院查頭顱MRI示：雙側額頂葉、側腦室后角及三角區旁、雙側丘腦、胼胝體壓部異常信號，雙側大腦腳及腦橋稍高信號，脫髓鞘病變(圖1)。動態腦電圖示：睡眠期偶見彌漫性棘慢、尖慢綜合波及隱匿性尖慢綜合波。未在當地治療，轉入鄭州大學第一附屬醫院兒科。家系調查無特殊。體格檢查：生命體征平穩，膚色正常，雙眼光感，眼球固定，各方向活動障礙，對光反射存在，咽反射存在，言語欠清晰、流利，余無明顯異常。查血常規、肝腎功、血氨、血乳酸、腦脊液、促腎上腺皮質激素(adreno-cortico-tropic-hormone,ACTH)及皮質醇節律等未見異常。基因序列分析發現患兒ABCD1基因第3外顯子自發錯義突變，c.1202 G→A,p.R401Q(圖2)，文獻[1]報道該突變具有致病性。

圖1 頭顱MRI示雙側 額頂葉(A)、側腦室后角(B)異常長T1長T2信號

A：先證者，cDNA1202位置半合子自發突變G→A；B：先證者母親：正常序列；C：先證者姐姐：正常序列圖2 病例1及家系成員ABCD1基因第3外顯子測序圖

病例2：男，8.5歲，出生順利，無缺氧病史，起病前患兒體格發育正常，智力發育欠佳，學習困難，存在交流障礙，語言表達差，表情呆板。入院6 d前出現視力下降，視物不清，伴雙上肢無力，持物不能，抓握無力，無發熱、呼吸困難、聲嘶、嗆咳、驚厥等。至當地醫院查頭顱CT示：雙側側腦室后角旁及雙側基底節區可見低密度影。未在當地治療，轉鄭州大學第一附屬醫院兒科。家系調查無特殊。體格檢查：生命體征平穩，膚色正常，雙眼光感，各方向活動正常，對光反射靈敏，咽反射存在，言語表達欠佳，雙上肢肌力Ⅲ級，雙手抓握無力，雙下肢肌力Ⅳ級，病理征陰性。查腦脊液電泳：寡克隆區帶陰性，腦脊液免疫球蛋白90.70 mg/L(正常值范圍：4.8～58.6 mg/L)，腦脊液白蛋白374.3 mg/L(正常值范圍：139～246 mg/L)，IgG生成指數0.8(正常值范圍：0.3～0.7)；血常規、肝功能、血氨、血乳酸、腦脊液常規生化、ACTH及皮質醇節律未見異常。基因序列分析發現患兒ABCD1基因錯義突變，c.1534G→A，p.G512S(圖3)，該突變來自于先證者母親，文獻[2]報道該突變具有致病性。

A：先證者，cDNA1534位置半合子自發突變G→A；B：先證者母親， cDNA1534位置雜合變異；C：先證者哥哥，正常序列；D：先證者舅舅，正常序列圖3 病例2及家系成員ABCD1基因第6外顯子測序圖

2 討論

ALD是一種過氧化物酶體病，類屬于遺傳性脂質代謝病，起病于新生兒期的新生兒腎上腺腦白質營養不良(neonatal adrenoleukodystrophy，NALD)，為常染色體隱性遺傳，較為少見；X-ALD較為多見，又以CALD最為常見，為X連鎖隱性遺傳。文中2例患者均為此型，其與定位于X.28的ABCD1基因突變相關，細胞內二十四酰輔酶A連接酶的結構或功能異常，致VLCFA分解障礙，在細胞內蓄積，引起細胞及臟器功能障礙，神經系統及腎上腺受累較為明顯，其臨床表現復雜多樣，神經、心理、行為異常尤為突出，早期癥狀輕微時極易忽視，若患兒出生前后有缺氧病史，早期可能被認為是缺氧缺血性腦病后遺癥表現，區別在于ALD呈進展性加重，而后者呈靜止性或逐漸進步；若合并腎上腺皮質功能不全，可表現輕重不等的皮膚黏膜色素沉著及失鹽征，伴頻繁嘔吐、電解質紊亂及酸中毒等，多在15歲以內死亡[3]。

X-ALD多在4～10歲男孩人群中患病，其神經精神癥狀包括多動、攻擊性行為、智力低下、學習困難、記憶障礙、退縮等，常見運動障礙如步態不穩、痙攣性癱瘓，亦可見視聽障礙，癲癇發作等，末梢神經受累不明顯。本組均為男性患者，病例1在3歲4個月齡時出現言語不清，欠流利，較前語言能力倒退，間斷愣神，后出現進行性加重的視力障礙，注意力不集中，學習困難，成績倒退，性格改變，頭顱影像學提示后部腦白質區異常改變，后經基因診斷確認ALD。病例2生后體格發育尚可，智力發育均落后于同齡兒，語言、情感、記憶及學習能力明顯低下，進步不明顯，8.5歲出現明顯視力障礙，肢體無力，頭顱影像學異常，來院時雙眼僅光感，根據家屬提供病史，6 d內視力下降明顯，考慮起病年齡遠早于就診時間，早期癥狀未重視，其發育落后與ALD相關，后經基因診斷確診。2例患兒均無皮膚色素沉著、嘔吐、電解質紊亂、酸中毒等腎上腺皮質功能不全表現，但早期視力損害明顯，進行性加重，后隨訪均完全失明，出現認知倒退情況。因此有類似疾病早期表現，發育倒退，視力損害或存在認知障礙，應警惕ALD可能，早期行頭顱影像學檢查及基因診斷，早期診斷，發現家系中癥狀前患者，以期造血干細胞移植治愈疾病的可能。

ALD的診斷依賴其臨床特征，影像學檢查非常重要，應同時完善頭顱MRI和(或)CT檢查，兒童期起病患兒MRI多在頂葉深部白質和相鄰中腦部位有長T2信號，CT在側腦室后角旁對稱性低密度影，后部腦白質對稱性改變為其特點。同時患者血及成纖維細胞中VLCFA增高，C26脂肪酸水平升高，C26/C22比值升高具有診斷意義，但本組患者所在地醫院均未開展VLCFA檢測。若腎上腺受累，可能提示腎上腺皮質功能不全表現，伴電解質紊亂和酸堿失衡，如低鈉、高鉀血癥、酸中毒等。部分患兒電生理檢查，如視聽覺誘發電位異常，傳導速度減慢，波幅下降等，周圍肌電圖多無改變。腦脊液檢查細胞數及蛋白水平可升高。疾病的確診可依賴外周血DNA基因突變分析，該組病例報告中，兩例患兒均提示點突變、錯義突變，病例1為自發突變，病例2突變來自于先證者母親，突變導致蛋白功能障礙，脂肪酸代謝障礙，神經系統癥狀表現突出。

ALD的治療手段有限，可以限制C26：0脂肪酸的攝入，但效果有限。若合并腎上腺皮質功能不全，可用激素替代治療，并阻滯疾病進展，改善預后，但對CALD無效。目前尚沒有酶的替代療法，均認為造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)對CALD可以起到治療作用，阻止神經系統髓鞘脫失而延緩或阻滯疾病進展，但強調病程早期(兒童期)或癥狀前應用，可改善患兒認知及運動功能[4-6]，一旦神經系統受累明顯，HSCT并不能逆轉疾病進程。動物實驗[7]證明，熊去氧膽酸可通過抑制發生于細胞內質網的未折疊蛋白反應來終止神經系統的軸索變性、細胞凋亡，從而改善神經運動功能，但對改善人X-ALD預后效果存疑。

總之，疾病的早期診斷或癥狀前診斷尤為重要，對存在ALD患者的家系進行系統的突變分析，以及開展遺傳咨詢工作，有利于優生優育；對癥狀前患者早期進行干細胞移植，可能避免疾病的進展，改善生活質量。

[1] FUCHS S,SARDE CO,WEDEMANN H,et al.Missense mutations are frequent in the gene for X-chromosomal adrenoleukodystrophy (ALD)[J].Hum Mol Genet,1994,3(10):1903

[2] KOK F,NEUMANN S,SARDE CO,et al.Mutational analysis of patients with X-linked adrenoleukodystrophy[J].Hum Mutat,1995,6(2):104

[3] 鮑為群,王治平,吳潔,等.兒童腎上腺腦白質營養不良11例[J].實用兒科臨床雜志,2006,21(3):165

[4] SAUTE JA, SOUZA CF, POSWAR FO,et al.Neurological outcomes after hematopoietic stem cell transplantation for cerebral X-linked adernoleukodytrophy,late onset metachromatic leukodystrophy and Hurler syndrome[J].Arq Neuropsiquiatr,2016,74(12):953

[5] 何璽玉.X-連鎖腎上腺腦白質營養不良的診斷與治療[J].中華實用兒科臨床雜志[J].2015,30(8):561

[6] MUSOLINO PL,LUND TC,PAN J,et al.Hematopoietic stem cell transplantation in the leukodystrophies:a systematic review of the literature[J].Neuropediatrics,2014,45(3):169

[7] LAUNAY N,RUIZ M,GRAU L,et al.Tauroursodeoxycholic bile acid arrests axonal degeneration by inhibiting the unfolded protein response in X-linked adrenoleukodystrophy[J].Acta Neuropathol,2017,133(2):283