GDP方案化療治療彌漫大B細胞淋巴瘤的效果及預后分析

李業成，何光翠，劉 芳，呂素娟，成曉敏，張 珊，鄧 銳，蘇 毅

目前，臨床對于彌漫大B細胞淋巴瘤的致病原因及具體發病機制尚未完全闡述清楚[1]，但有大量臨床資料表明，該疾病病情進展快，錯過最佳治療時機可導致患者預后較差[2-3]。有研究證實，對于局限早期彌漫大B細胞淋巴瘤通過合理有效的治療可達到治愈的效果，由此看來，在合適的時機選擇安全有效的治療方案是提高彌漫大B細胞淋巴瘤患者臨床效果和改善預后的關鍵措施[4-5]。隨著藥理學研究的不斷深入，多種藥物和治療方案逐漸被人們所認識，其中R-CHOP方案為彌漫大B細胞淋巴瘤的首選治療方案[6]。隨著研究的深入，有學者發現仍有較多的一線化療方案治療失敗，故找尋安全有效的二線化療方案是目前臨床研究熱點，但尚未明確報道[7-8]。本研究回顧性分析68例彌漫大B細胞淋巴瘤患者的臨床及隨訪資料，探討GDP方案化療治療彌漫大B細胞淋巴瘤的化療效果及其對預后的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇標準 納入標準：①均符合2007年世界衛生組織(WHO)中彌漫大B細胞淋巴瘤明確診斷標準[9]；②均經病理學檢查及臨床確診；③本研究經醫院倫理委員會批準；④所有納入研究者均知曉本研究并簽署知情同意書。排除標準：①伴有原發性心、肺、肝、腦等器官疾病者；②存在除彌漫大B細胞淋巴瘤外的其他惡性腫瘤者；③存在精神疾病及溝通障礙者。

1.2臨床資料 選取2012年1月—2014年12月成都軍區總醫院收治的彌漫大B細胞淋巴瘤68例，根據治療方法分為對照組30例和觀察組38例。對照組男18例，女12例，年齡43～85(62.36±9.84)歲，病程1～6(4.32±1.64)年；按照Ann Arbor分期標準[10]：Ⅰ期6例，Ⅱ期11例，Ⅲ期8例和Ⅳ期5例；腫瘤直徑2～15(5.68±2.32)cm。觀察組男24例，女14例，年齡45～85(62.62±9.62)歲，病程1～8(4.62±1.60)年；按照Ann Arbor分期標準[10]：Ⅰ期10例，Ⅱ期15例，Ⅲ期10例和Ⅳ期3例；腫瘤直徑2～14(5.60±2.30)cm。2組性別、年齡、病程等臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3研究方法 對照組在常規治療基礎上予以DICE[地塞米松(天津金耀藥業有限公司，國藥準字H12020514，用法：20 mg/m2靜脈滴注，第1～14天)+依托泊苷(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32025583，用法：80 mg/m2靜脈滴注，第1～4天)+異環磷酰胺(山西振東泰盛制藥有限公司，國藥準字H14023566，用法：1200 mg/m2靜脈滴注，第1～4天)+順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358，用法：25 mg/m2靜脈滴注，第1～4天)]方案化療；觀察組在常規治療基礎上予以GDP[吉西他濱(江蘇奧賽康藥業股份有限公司，國藥準字H20093698，用法：1000 mg/m2靜脈滴注，第1天和第8天)+順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358，用法：75 mg/m2靜脈滴注，第1天)+地塞米松(天津金耀藥業有限公司，國藥準字H12020514，用法：40 mg/m2靜脈滴注，第1～4天]方案化療。2組均28 d為1個周期，均治療2個周期，且所有患者治療結束出院后均進行2年隨訪。

1.4觀察指標 比較2組出院3個月后的近期臨床療效和不良反應情況以及隨訪2年后的預后情況，并分析影響預后的相關因素。

1.5療效判定標準 近期臨床療效按照非霍奇金淋巴瘤的國際工作標準(inter-national workshop to standaedize response criteria， IWC)[11]進行評價，可分為完全緩解(患者相關臨床癥狀較前完全消失，腫瘤病灶在1個月內均未再出現)、部分緩解(各病灶最大兩垂直直徑乘積總和較前減少>50%，且至少維持4周)、無變化(各病灶最大兩垂直直徑之和增大<25%，或減少<50%并在至少4個周期后反復證實)及疾病復發或進展(至少有一個病灶雙徑乘積較前增大>25%或出現新的病灶)。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

2 結果

2.1近期臨床療效 觀察組總有效率高于對照組,差異有統計學意義(χ2=7.650，P=0.006)。見表1。

表1 2組彌漫大B細胞淋巴瘤近期臨床療效比較

注：觀察組給予吉西他濱+順鉑+地塞米松(GDP)方案化療，對照組給予地塞米松+依托泊苷+異環磷酰胺+順鉑(DICE)方案化療；與對照組比較，aP<0.05

2.2毒性反應 2組貧血、白細胞減少發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組血栓形成率高于對照組，脫發、外周神經炎和胃炎發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組彌漫大B細胞淋巴瘤化療毒性反應發生情況

注：觀察組給予吉西他濱+順鉑+地塞米松(GDP)方案化療，對照組給予地塞米松+依托泊苷+異環磷酰胺+順鉑(DICE)方案化療

2.3遠期預后 隨訪2年后68例無事件生存58例(85.29%)，無進展生存42例(61.76%)，其中觀察組分別為36例(94.74%)和28例(73.68%)，對照組分別為22例(73.33%)和14例(46.67%)。觀察組遠期生存率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.499，P=0.019)。

2.4預后單因素分析 不同年齡、Ann Arbor分期、國際預后指數(IPI)評分和治療方式以及有無骨髓浸潤的彌漫大B細胞淋巴瘤治療后2年總生存率比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 68例彌漫大B細胞淋巴瘤預后單因素分析 (例)

注：GDP為吉西他濱+順鉑+地塞米松；DICE為地塞米松+依托泊苷+異環磷酰胺+順鉑；IPI為國際預后指數

2.5預后多因素分析 Ann Arbor分期、年齡、骨髓浸潤、IPI評分和化療方案為影響彌漫大B細胞淋巴瘤患者預后的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 68例彌漫大B細胞淋巴瘤預后多因素分析

注：IPI 為國際預后指數

3 討論

近年來，隨著醫學技術的不斷進步和發展，癌癥診斷率也呈逐漸上升趨勢[12-13]。相關研究顯示，非霍奇金淋巴瘤好發于40～70歲人群，其中彌漫大B細胞淋巴瘤最常見，約占所有非霍奇金淋巴瘤的30%[14-15]。有研究證明，彌漫大B細胞淋巴瘤患者隨著年齡的增長其預后越差[16-17]。

目前臨床治療彌漫大B細胞淋巴瘤的首選有效治療手段為化療[18]。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，但血栓形成率高于對照組，脫發、外周神經炎和胃炎發生率低于對照組，考慮原因與使用藥物治療時間較長或藥物劑量有關，故在采用GDP方案進行治療時，應適當使用抗凝藥物以防血栓形成。本研究結果還顯示，隨訪2年后，觀察組遠期總生存率高于對照組，提示GDP方案治療彌漫大B細胞淋巴瘤具有顯著的臨床效果和安全性[18]。藥物學研究顯示，吉西他濱對血液系統具有一定程度的毒性，故在本研究中可能表現為觀察組血栓形成率升高[19]。但另有文獻報道，吉西他濱在治療腫瘤方面具有顯著臨床效果[20]。有研究報道，吉西他濱參與的化療方案在治療復發難治性B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤總反應率分別為57%和60%[21]，且也有資料證實吉西他濱單獨使用治療復發難治性淋巴瘤有效率為20%～43%，提示與該藥聯合使用的化療方案其臨床效果應更顯著[22-23]。本研究經多元Cox逐步回歸分析結果顯示，Ann Arbor分期、年齡、骨髓浸潤及IPI評分和化療方案均為影響彌漫大B細胞淋巴瘤患者預后的獨立危險因素。考慮原因為隨著Ann Arbor分期和IPI評分越高，疾病進展更快，越嚴重，而隨著年齡增長，患者機體免疫能力和抵抗水平急劇降低，從而加速了腫瘤細胞的增殖，進一步縮短了患者生存時間[24-25]。

綜上所述，GDP方案可明顯提高和延長彌漫大B細胞淋巴瘤患者近期療效和遠期生存時間，安全性較高，可作為臨床治療彌漫大B細胞淋巴瘤的首選治療方案。但本研究所選樣本含量過小及研究時間過短，尚存在不足之處，可加大樣本含量和延長研究時間進一步深入研究。

[1] Tien Y Y, Link B K, Brooks J M,etal. Treatment of diffuse large B-cell lymphoma in the elderly: regimens without anthracyclines are common and not futile[J].Leuk Lymphoma, 2015,56(1):65-71.

[2] 賓燕成,張華,李虎生,等.利妥昔單抗聯合GDP方案治療復發難治性彌漫大B細胞淋巴瘤的療效觀察[J].臨床血液學雜志,2015,28(5):764-766.

[3] 劉揚帆.不同二線補救化療方案治療高齡復發難治性彌漫大B細胞淋巴瘤臨床對比研究[J].中國實驗血液學雜志,2016,24(2):448-451.

[4] 范方毅,鄧銳,蘇毅.CD34+自體干細胞移植聯合DC-CIK細胞免疫治療復發難治性淋巴瘤療效觀察[J].解放軍醫藥雜志,2017,29(3):15-17.

[5] 張慕晨,錢櫻,郝杰,等.二線方案治療98例復發難治彌漫大B細胞淋巴瘤的療效及預后分析[J].中華血液學雜志,2017,38(6):178-180.

[6] 李慧娉,祁真,高大.Ⅰ期和Ⅱ期彌漫大B細胞淋巴瘤化療后完全緩解患者接受放射治療的效果及影響因素分析[J].中國醫學裝備,2016,13(10):68-71.

[7] 費小明,趙偉,陳詩婧,等.聯合化療方案劑量強度對彌漫大B細胞淋巴瘤患者預后的影響[J].江蘇醫藥,2016,42(6):639-641.

[8] 周揚,趙洪國,李廣倫,等.生發中心與非生發中心彌漫大B細胞淋巴瘤化療效果及影響因素分析[J].山東醫藥,2015,55(17):75-77.

[9] Tsai J P， Iams W T， Greer J P，etal. Alternative intensive induction chemotherapeutic regimens in MYC expressing diffuse large B-cell lymphoma[J].Leuk Lymphoma, 2015,56(3):797-800.

[10] 朱晉峰, Kumar, Saurabha,等.人類免疫缺陷病毒陽性和陰性彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床特點及近期療效分析[J].腫瘤防治研究,2016,43(5):387-391.

[11] 左文麗,鄧梅,尹青松,等.門冬酰胺酶聯合GDP方案治療結外NK/T細胞淋巴瘤的臨床療效觀察[J].中國腫瘤臨床,2017,44(7):321-323.

[12] 郭智,楊凱,劉曉東,等.白介素-11對異基因造血干細胞移植治療復發難治性淋巴瘤血小板恢復的影響[J].解放軍醫藥雜志,2016,28(3):72-75.

[13] 王浩,劉鋒,劉秋艷,等.GDP方案對老年復發性及難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床效果分析[J].中華老年多器官疾病雜志,2015,13(11):822-824.

[14] 胡十齊,封元清,雷曉宇,等.GDP與CHOP方案治療非特異性外周T細胞淋巴瘤的臨床對比研究[J].現代生物醫學進展,2016,16(32):6329-6331,6359.

[15] 王浩,張曉波,劉鋒,等.GDP方案治療復發和難治性非霍奇金淋巴瘤的療效觀察[J].實用癌癥雜志,2016,31(4):668-669,673.

[16] Maciocia P, Badat M, Cheesman S,etal. Treatment of diffuse large B-cell lymphoma with secondary central nervous system involvement: encouraging efficacy using CNS-penetrating R-IDARAM chemotherapy[J].Br J Haematol, 2016,172(4):545-553.

[17] 余海英,戈偉,曹傳華,等.GDP與ICE方案對淋巴瘤患者血清LDH、TK1、CEA及CA199水平的影響[J].現代生物醫學進展,2016,16(11):2070-2073.

[18] 楊萍,景紅梅,趙偉,等.腎臟彌漫大B細胞淋巴瘤患者臨床特點及療效分析[J].中國實驗血液學雜志,2016,24(6):1737-1742.

[19] 陳維陽,王珊珊,熊學麗,等.乙肝病毒感染彌漫大B細胞淋巴瘤患者利妥昔單抗聯合化療的臨床分析[J].中華醫院感染學雜志,2016,26(19):4371-4373.

[20] 牛群麗.兒童濾泡性淋巴瘤[J].解放軍醫藥雜志,2016,27(2):264-266.

[21] 陳艷欣,鄭曉云,劉庭波,等.利妥昔單抗聯合CHOP與單用CHOP方案治療初治彌漫大B細胞淋巴瘤療效及安全性對比[J].臨床血液學雜志,2015,28(5):760-763.

[22] Millar A, Ellis M, Mollee P,etal. Deliverability and efficacy of R-CHOP chemotherapy in very elderly patients with Diffuse Large B Cell Lymphoma: an Australian retrospective analysis[J].Intern Med J, 2016,45(11):1147-1153.

[23] 王建正,趙宏波.聯合化療對彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的治療效果及炎性因子的影響[J].腫瘤學雜志,2016,22(5):436-438.

[24] 徐勇剛,李曄雄,王維虎,等.200例原發韋氏環彌漫大B細胞淋巴瘤的治療及預后[J].中華放射腫瘤學雜志,2015,24(4):382-386.

[25] 丁重陽,劉紅宇,李天女,等.化療后PET/CT在彌漫大B細胞淋巴瘤療效評價中的價值[J].中國實驗血液學雜志,2015,23(4):1013-1016.