不同劑量阿托伐他汀鈣對缺血性腦血管病微出血患者血清炎性因子和血脂水平的影響

白毅婕,何劍波,蘇 航

隨著核磁共振技術(shù)的發(fā)展，腦微出血(CMBs)進一步得到證實，其從某種意義上反映血管終末期表象，也預(yù)示極易出血或有出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險[1-2]。目前，有關(guān)不同腦血管病合并CMBs是否更易發(fā)生出血性腦血管病轉(zhuǎn)化觀點不一[3]。有研究報道，當患者皮層-皮層下出現(xiàn)大量CMBs病灶時，應(yīng)用抗血小板聚集藥物治療后，引發(fā)顱內(nèi)出血風(fēng)險較高[4]。因此有學(xué)者指出在腦血管病二級預(yù)防中，存在大量CMBs者應(yīng)謹慎選擇抗血小板治療，臨床應(yīng)用他汀類藥物防治心腦血管疾病的效果日漸顯著[5]，且炎性因子可通過多種機制參與腦血管病的病情發(fā)展，國內(nèi)有關(guān)阿托伐他汀鈣調(diào)節(jié)炎性因子及血脂水平的報告甚少，尤其是有關(guān)劑量的研究[6]。本研究分析不同劑量阿托伐他汀鈣對缺血性腦血管病CMBs血清炎性因子和血脂水平的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取西電集團醫(yī)院2014年2月—2016年8月收治的87例缺血性腦血管病CMBs，根據(jù)阿托伐他汀鈣治療劑量分為強化降脂組、標準降脂組及弱化降脂組，每組29例。納入標準：①均符合腦血管病的診斷標準，且經(jīng)頭部影像學(xué)檢查呈現(xiàn)合并小血管病變及CMBs病灶[7]；②配合頭顱磁共振檢查并按時定期隨訪；③均獲得患者或家屬知情且同意；④按時規(guī)律遵醫(yī)囑并服用不同劑量阿托伐他汀鈣。排除標準：①有全身嚴重并發(fā)癥；②有嚴重胃部疾病；③有重大疾病，如惡性腫瘤等；④近期服用過其他調(diào)脂藥物；⑤對他汀類藥物過敏；⑥患腦部疾病而引發(fā)神經(jīng)功能障礙者；⑦患嚴重肝、腎功能不全者。兩組性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組缺血性腦血管病微出血患者臨床資料比較

注：強化降脂組、標準降脂組、弱化降脂組分別給予阿托伐他汀鈣40、20、10 mg口服

1.2治療方法 3組均給予阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20130078)100 mg口服，睡前服用。在此基礎(chǔ)上，弱化降脂組給予阿托伐他汀鈣(Pfizer Ireland Pharmaceuticals，國藥準字J20120050)10 mg口服，睡前服用，強化降脂組給予阿托伐他汀鈣40 mg口服，睡前服用；標準降脂組給予阿托伐他汀鈣20 mg/d口服，睡前服用。3組均連續(xù)治療6個月。

1.3觀察指標及檢測方法

1.3.1CMBs灶數(shù)量及部位：3組均于治療前和治療2個月后復(fù)查SW序列，記錄CMBs灶數(shù)量及部位變化；經(jīng)MRI及SWI檢查;SWI檢查用GE3.0T MR機，采用3D梯度回波序列高分辨率，TE 6.6 ms，TR 68 ms，矩陣416×356，層厚2 mm，原始圖像采集后傳送至工作站進行后處理，磁化率加權(quán)，并將磁化率加權(quán)圖進行MinIP。經(jīng)過兩名臨床醫(yī)師及一名放射科醫(yī)師完成對CMBs灶的判讀。

1.3.2炎性因子：血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素(IL-6)。采用放射免疫法測定hs-CRP，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELASA)測定TNF-α、IL-6，嚴格按照儀器操作流程及試劑盒說明操作。

1.3.3血脂：空腹抽取治療前、治療6個月后靜脈血10 ml，應(yīng)用全自動生化檢測儀檢測血脂水平，主要包括血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.3.4不良反應(yīng)：觀察3組治療后不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1炎性因子水平 治療前，3組hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，強化降脂組和標準降脂組炎性因子水平低于治療前和弱化降脂組，且強化降脂組低于標準降脂組(P<0.05)。弱化降脂組治療前后hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組缺血性腦血管病微出血治療前后炎性因子水平變化情況

注：強化降脂組、標準降脂組、弱化降脂組分別給予阿托伐他汀鈣40、20、10 mg口服；與治療前比較，aP<0.05；與弱化降脂組比較,cP<0.05；與標準降脂組比較，eP<0.05

2.2血TC、LDL-C水平及CMBs灶數(shù) 治療后強化降脂組及標準降脂組LDL-C、TC較治療前和弱化降脂組下降，且強化降脂組低于標準降脂組(P<0.05)，弱化降脂組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組CMBs灶數(shù)治療前后及組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組缺血性腦血管病微出血血總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平及微出血灶數(shù)的比較

注：強化降脂組、標準降脂組、弱化降脂組分別給予阿托伐他汀鈣40、20、10 mg口服；與治療前比較,aP<0.05；與弱化降脂組比較，cP<0.05；與標準降脂組比較，eP<0.05

2.3不良反應(yīng)情況 在治療過程中，弱化降脂組未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，強化及標準降脂組均出現(xiàn)1例肌痛患者，未經(jīng)處理自行緩解，每季度復(fù)查肝、腎功能無任何異常。強化降脂組、標準降脂組、弱化降脂組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.45%、3.45%、0。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.024，P>0.05)。

3 討論

目前，小血管病變可出現(xiàn)缺血性腦卒中，也可導(dǎo)致腦出血[8-9]。CMBs是腦內(nèi)小血管病變導(dǎo)致，且以微量出血為主要特點的亞臨床疾病[10]。有數(shù)據(jù)顯示，CMBs程度與腦出血發(fā)生率呈正相關(guān)，而對患者使用抗凝劑、抗血小板藥或溶栓治療與CMBs的發(fā)生有關(guān)，故CMBs的存在能夠增加出血性卒中的發(fā)生風(fēng)險[11-12]。目前，大多數(shù)學(xué)者認為，LDL-C水平過高可造成血管壁通透性改變，并過多參與體內(nèi)炎性反應(yīng),促進氧自由基形成，加強氧化應(yīng)激作用，從而加劇血管破裂風(fēng)險[13-14]。

目前，有關(guān)缺血性腦血管病在損傷過程中會造成炎性反應(yīng)的病理變化，故長時間的炎性反應(yīng)會對機體及血管產(chǎn)生嚴重損傷，其中hs-CRP屬于一種非特異性炎性反應(yīng)的高敏感物質(zhì)，IL-6屬于誘導(dǎo)免疫細胞產(chǎn)生炎性因子，TNF-α為人體內(nèi)重要的多種生物學(xué)活性的細胞因子，具有介導(dǎo)炎性反應(yīng)的作用。李宏毅和張敏[15]研究發(fā)現(xiàn)采用阿托伐他汀鈣治療急性腦梗死血清hs-CRP等炎性因子及血脂改善程度最佳。本研究結(jié)果顯示，治療前3組hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，強化降脂組及標準降脂組炎性因子水平均低于弱化降脂組，且強化降脂組低于標準降脂組，而弱化降脂組治療前后hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，同上述觀點一致，證實阿托伐他汀鈣可有效降低急性腦梗死患者的血脂及炎性因子水平,從而降低腦血管病的發(fā)生率。

有學(xué)者研究指出，他汀類降脂藥物可使血清TC水平下降而增加腦出血的風(fēng)險轉(zhuǎn)化，而降脂治療能改變血管壁內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，打破氧化應(yīng)激平衡而造成血管破裂出血[16-17]，故對高危轉(zhuǎn)化出血的患者，應(yīng)該謹慎降脂治療，但降低TC能有效地對心腦血管病防治發(fā)揮重要作用，而他汀類藥物是目前降低LDL-C的最強效的指南藥物，故臨床首選他汀類藥物[18-19]，其作用機制是選擇性抑制還原酶HMG-CoA并能通過增加肝細胞表面LDL-C受體數(shù)目降低TC和脂蛋白水平，從而增加LDL-C的攝取和代謝，并有效地降低TC、LDL-C水平。國內(nèi)外學(xué)者研究報道，TC過低也易造成出血風(fēng)險，只有合適的膽固醇濃度，可對遠端玻璃樣變和透明脂質(zhì)樣變進行保護[20-22]。有研究報道，強化降脂組中腦卒中、腦出血發(fā)生率高于對照組。提示強化降脂過度干預(yù)血脂水平會有繼發(fā)腦血管破裂風(fēng)險[23]。有研究報道，長期應(yīng)用阿托伐他汀鈣并不能有效促進外周血內(nèi)皮祖細胞的活化及新生血管的生成，但可有效調(diào)節(jié)患者的血脂水平[24-25]。本研究結(jié)果顯示，治療后強化降脂組和標準降脂組LDL-C、TC較治療前和弱化降脂組下降，且強化降脂組低于標準降脂組，而弱化降脂組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且3組治療前后CMBs灶數(shù)組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，同上述觀點一致，為達到更低降脂目標，而降低腦卒中發(fā)生率，臨床需要規(guī)范化使用他汀類藥物。

綜上所述，阿托伐他汀鈣強化降脂可明顯改善缺血性腦血管病發(fā)作血脂水平，且可降低炎性因子水平，進行短期血脂調(diào)節(jié)時對CMBs無明顯影響，但可作為預(yù)防缺血性腦血管病的有效藥物。

[1] 陳永連.阿托伐他汀鈣對急性冠狀動脈綜合征患者炎癥因子及血脂水平的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2015,13(17):1985-1987.

[2] 王本國，林棉，楊楠，等.腦梗死后出血轉(zhuǎn)化與腦微出血及其它危險因素的相關(guān)性研究[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10(8):805-809.

[3] 趙輝,陳麗華.阿托伐他汀鈣對2型糖尿病合并高血壓患者血脂和炎癥指標的影響[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2015,37(12):1442-1444.

[4] 吳霖浦.阿托伐他汀鈣強化治療對動脈粥樣硬化腦梗死患者血脂水平及頸動脈斑塊的影響[J].廣西醫(yī)學(xué),2016,16(1):71-73.

[5] 李雪玲,邱蓉.阿托伐他汀鈣聯(lián)合氯吡格雷對不穩(wěn)定型心絞痛患者血脂及血管內(nèi)皮舒張功能的影響機制[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2016,13(15):162-165.

[6] 瞿倫學(xué),劉妍汐,盤毓旻,等.不同劑量阿托伐他汀鈣片對老年缺血性腦血管病患者影響的對比研究[J].實用心腦肺血管病雜志,2017,25(2):69-71.

[7] 劉春潔,鄭海亮,李曉晴,等.缺血性腦血管病患者腦微出血的危險因素分析[J].中國醫(yī)藥,2016,11(4):533-535.

[8] 梅光艷,李杰.氨氯地平阿托伐他汀鈣片對高血壓合并冠心病患者血壓、血脂水平的影響[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2016,20(3):131-132，139.

[9] 宮柏琪,高凌根,馬晶瑩,等.阿托伐他汀鈣對無動脈硬化原發(fā)性高血壓患者血脂和頸動脈內(nèi)膜中層厚度的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展,2015,15(15):2941-2943.

[10] 郜靜,趙鵬,劉敏肖.阿托伐他汀鈣對TIA患者頸動脈粥樣硬化斑塊及腦血流指標的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2017,23(1):56-58.

[11] 劉緒龍.阿托伐他汀強化調(diào)脂對缺血性腦卒中患者的影響[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2016,11(3):248-250.

[12] 解冰川,劉惠苗,時軍,等.20 mg阿托伐他汀鈣對無癥狀頸動脈不穩(wěn)定斑塊患者hsCRP、MMP-9的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2016,37(7):753-756.

[13] 劉濤,王輝山,陶登順,等.阿托伐他汀早期干預(yù)對2型糖尿病合并高血壓患者血脂及炎癥因子水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展,2015,15(33):6491-6493，6579.

[14] 李振蓮,王秀玲,任振芳.普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀鈣對急性冠脈綜合征病人血脂和chemerin的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2016,14(6):639-641.

[15] 李宏毅,張敏.阿托伐他汀鈣對急性腦梗死患者血脂和血清超敏C反應(yīng)蛋白的影響[J].中國綜合臨床,2015,31(5):420-422.

[16] 邵中興,顧寧.蒲參膠囊聯(lián)合阿托伐他汀對冠心病合并血脂異常病人血脂水平的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2016,14(3):282-284.

[17] 王世彬,程麗平,李沖,等.丹紅注射液對缺血性腦卒中患者血脂水平、NFDS評分、Barthel指數(shù)的影響[J].陜西中醫(yī),2015,36(4):390-392.

[18] 杜文秀,李艷艷,史路遙,等.阿托伐他汀鈣對急性腦梗死患者血漿S100B和高遷移率族蛋白1水平的影響[J].中華老年心腦血管病雜志,2016,18(9):938-942.

[19] 鞠延玲,藏雪蓮,趙旭.氨氯地平阿托伐他汀鈣片對冠心病、高血壓合并頸動脈粥樣硬化患者的IMT、PV、TNF、CRP、血脂水平的影響[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2017,21(1):14-18.

[20] Guo Y S， Wang C X， Cao J，etal. Antioxidant and lipid-regulating effects of probucol combined with atorvastatin in patients with acute coronary syndrome[J].J Thorac Dis, 2015,7(3):368-375.

[21] 曹雄彬,戴軍,宮麗,等.阿托伐他汀鈣對急性腦梗死患者血脂及血清炎性因子水平的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志,2016,25(1):376-378.

[22] 王學(xué)敏，蔡文花，李麗敏，等.阿托伐他汀鈣、苯磺酸氨氯地平聯(lián)合護理干預(yù)對原發(fā)性高血壓頸動脈硬化的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2016,22(12):1300-1302,1306.

[23] 王朝陽,陳輝.脂必泰膠囊與阿托伐他汀鈣對老年血脂異常患者血脂和炎癥因子的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2015,34(8):1047-1049.

[24] 劉潔,銀劍斌,楊進,等.不同劑量阿托伐他汀鈣對冠心病患者內(nèi)皮祖細胞水平的影響[J].中華老年心腦血管病雜志,2015,19(11):1171-1174.

[25] 穆萬鳳.阿托伐他汀鈣在頸動脈粥樣硬化治療中的效果觀察[J].血管與腔內(nèi)血管外科雜志,2017，3(2)：690-692.