酮替芬治療不同呼出氣一氧化氮水平的哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的臨床療效研究

陳瓊琰，戴元榮，金晨慈，俞寧寧

慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘（簡稱哮喘）均是臨床常見的肺部疾病。部分慢性阻塞性肺疾病患者存在氣道高反應性（AHR），而部分哮喘患者存在不可逆性氣流受限，這說明某些患者同時具有哮喘和慢性阻塞性肺疾病的特點，處于兩種疾病共存的狀態，被稱為哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS）［1］。研究發現ACOS并不少見，13%～20%的慢性阻塞性肺疾病患者符合ACOS的臨床表現［2］。在治療方面，有學者提出ACOS存在不同表型，建議使用不同的治療方案［3］。另一方面，呼出氣一氧化氮（FeNO）是一種反映氣道嗜酸性炎癥的標志物，其水平在部分哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者中增高，是一個較好指導臨床用藥的參考指標。本研究采取布地奈德/福莫特羅單用或聯合使用酮替芬治療不同FeNO水平的ACOS患者，觀察其治療前后肺功能、FeNO水平、血清總免疫球蛋白（Ig）E水平及外周血嗜酸粒細胞分數（EOS%）、中性粒細胞分數（NEU%）、嗜堿粒細胞分數（BAS%）的變化及藥物不良反應，并進行分析。

本文創新點：

（1）本研究根據不同呼出氣一氧化氮（FeNO）水平對哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS）患者進行分級，通過對中性粒細胞分數和嗜酸粒細胞分數等指標的比較，發現不同FeNO水平ACOS患者具有不同特征，推測ACOS患者可能也具有不同表型。（2）對于ACOS患者來說，長期的病痛常造成不小的經濟負擔，酮替芬是一種價廉的藥物，且安全性較高。

1 資料與方法

1.1 納入標準 根據2012年ACOS診斷標準共識［4-5］，（1）主要標準：慢性阻塞性肺疾病患者支氣管舒張試驗強陽性〔第1秒用力呼氣末容積（FEV1）改善率＞15%，FEV1絕對值＞400 ml〕；既往已確診為哮喘。（2）次要標準：慢性阻塞性肺疾病患者血清總 IgE 水平升高；有過敏史；至少有2次支氣管舒張試驗為陽性（FEV1改善率＞12%，FEV1絕對值＞200 ml）。在確診慢性阻塞性肺疾病的基礎上符合2條主要標準，或1條主要標準+2條次要標準則可診斷為ACOS。

1.2 排除標準 （1）嚴重心、肝、腎功能障礙及過敏性鼻炎病史。（2）除外其他肺部疾病，如嗜酸粒細胞性肺炎、支氣管擴張、間質性肺疾病、肺癌、肺結核等。（3）糞便檢查有蠕蟲寄生者。本試驗經過本院醫學倫理委員會的批準，患者均簽署知情同意書。

1.3 一般資料 從2015年1月—2017年1月溫州醫科大學附屬第二醫院呼吸內科和溫州市中西醫結合醫院住院治療的患者中篩選出符合納入標準的ACOS患者86例，根據美國胸科協會（ATS）關于FeNO的臨床指南［6］，以FeNO＞50 ppb為高水平組共41例，再采用隨機數字表法將其分為A、B亞組；25 ppb＜FeNO≤50 ppb為中水平組共45例，再采用隨機數字表法將其分為C、D亞組。A亞組年齡56～74歲，體質指數（BMI）18.7～28.2 kg/m2；B 亞 組 年 齡 39～79 歲，BMI 19.0～26.9 kg/m2；C 亞組年齡 51～79 歲，BMI 15.0～28.0 kg/m2；D 亞組年齡 48～80 歲，BMI 19.8～30.2 kg/m2。4 個亞組患者的性別、年齡、吸煙率及BMI比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

1.4 觀察指標

1.4.1 肺功能 使用德國耶格肺功能儀進行肺功能測定，由專人按標準操作，分別記錄FEV1占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、FEV1占預計值百分比（FEV1%）。

1.4.2 FeNO水平 采用瑞典Aerocrine AB生產的NIOX MINO型號一氧化氮測定系統，參照ATS/歐洲呼吸學會（ERS）專門委員會推薦的標準化測定指南［7］測定FeNO水平。測定時囑患者先盡量呼氣將肺內氣體排出，再將口唇包緊過濾器，吸入一氧化氮（NO）氣體至肺總容量，并保持以50 ml/s的平均氣流速呼氣，直至取樣成功。

1.4.3 血清總IgE水平 于清晨采集受試者靜脈血2 ml，采用貝克曼庫爾特系統的化學發光免疫法測定血清總IgE 水平。其參考范圍為 0～100 U/ml。

1.4.4 外周血EOS%、NEU%、BAS% 于清晨采集受試者靜脈血2 ml，通過自動血細胞計數分析儀測定外周血EOS%、NEU%、BAS%，其參考范圍分別為0.005 0～0.050 0、0.500 0～0.700 0、0～0.100 0。

1.4.5 不良反應 包括聲音嘶啞、嗜睡、心悸、口干、惡心等不良反應。

1.5 治療方法 4個亞組均常規使用布地奈德/福莫特羅（瑞典 AstraZeneca AB，規格 160 μg/4.5 μg，批號：163144）吸入治療，1吸/次，2次/d；A、C亞組加用酮替芬（江蘇鵬鷂藥業有限公司，規格: 1 mg×60粒，批號：1605191）口服治療，1 mg/次，2次/d；治療8周后觀察臨床療效。對比各亞組治療前后FEV1/FVC、FEV1%、FeNO水平、血清總IgE水平及外周血EOS%、NEU%、BAS%水平變化及不良反應。

1.6 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行數據分析。計量資料以（x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，多組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 FEV1/FVC、FEV1%、FeNO水平、血清總IgE水平比較 與治療前比較，4個亞組治療后FEV1/FVC和FEV1%升高，FeNO、血清總IgE水平降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后A亞組FEV1/FVC和FEV1%高于B亞組，FeNO、血清總IgE水平低于B亞組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后A亞組FEV1/FVC和FEV1%高于C亞組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后A、C亞組血清總IgE水平間差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后C、D亞組FEV1/FVC、FEV1%、FeNO水平、血清總IgE水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.2 外周血EOS%、NEU%、BAS%比較 治療前A、B亞組外周血EOS%較C、D亞組高，外周血NEU%較C、D亞組低，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后A亞組外周血EOS%較B亞組下降，C亞組外周血NEU%較D亞組下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后4個亞組外周血EOS%均較治療前升高，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表2 ACOS患者治療前后肺功能、FeNO水平、血清總IgE水平比較（x±s）Table 2 Comparison of lung functions, FeNO, and serum total IgE levels in ACOS patients before and after treatment

2.3 不良反應發生率比較 用藥期間，A亞組患者出現嗜睡2例、聲音嘶啞1例、惡心1例，不良反應發生率為20.0%；B亞組患者出現聲音嘶啞2例、惡心2例、心悸1例，不良反應發生率為23.8%；C亞組患者出現嗜睡3例、惡心2例、口干1例，不良反應發生率為26.1%；D亞組患者出現心悸3例、聲音嘶啞2例，不良反應發生率為22.7%；4個亞組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.229，P=0.973）。4個亞組患者的不良反應均較為輕微，對癥處理后癥狀消失，不影響藥物治療。

3 討論

3.1 ACOS疾病特點 GIBSON等［1］認為需要重新審視慢性阻塞性肺疾病與哮喘的關系，兩者之間可能是共同存在，抑或相互誘導發生。ACOS與單獨哮喘及慢性阻塞性肺疾病相比，平均FEV1/FVC和FEV1%較單純哮喘及慢性阻塞性肺疾病患者更低［8］。此外，ACOS患者更易發生其他合并癥，PLEASANTS等［9］的調查顯示，ACOS患者更易合并高血壓、糖尿病、冠心病等疾??；CHUNG等［10］發現ACOS患者合并肺結核和支氣管擴張的概率增加；KIM等［11］進行的一項為期5年的隊列研究發現，ACOS患者更易發生呼吸系統急性事件，如呼吸衰竭、肺炎等。另外，與慢性阻塞性肺疾病患者相比，ACOS患者住院次數更多、生存率更低［12］。因此診斷及積極治療ACOS刻不容緩。

3.2 ACOS不同表型特征 本研究結果顯示，C、D亞組患者治療前EOS%較A、B亞組低，NEU%高。這種改變或許與ACOS不同表型有關。有學者提出ACOS存在不同表型，分別為A、B、C、D 4種表型，A型以過敏性哮喘為主要特征，B型以嚴重哮喘為主要特征，C型為哮喘和慢性阻塞性肺疾病特征并存，D型以慢性阻塞性肺疾病為主要特征［5］。FeNO是目前重要的氣道炎性標志物［13］，與嗜酸粒細胞性氣道炎癥具有良好相關性，與AHR密切相關［14］，而AHR為哮喘患者的共同病理生理特征。高水平FeNO的ACOS患者EOS%更高，更傾向于A或B表型，即與哮喘相關性更高；而中水平FeNO的ACOS患者NEU%更高，更傾向于C或D表型，即與慢性阻塞性肺疾病相關性更高。不同表型ACOS有不同的臨床表現，對藥物的敏感性不盡相同，因此應根據不同表型提出不同的治療方案，強調實施個體化治療［15］。

3.3 ACOS不同治療方案及酮替芬的藥物特性 支氣管哮喘防治指南（2016年版）［16］針對ACOS的治療明確推薦布地奈德聯合福莫特羅，本研究4個亞組患者均采用布地奈德/福莫特羅吸入治療。布地奈德等糖皮質激素可以通過與T淋巴細胞或嗜酸粒細胞表面糖皮質激素受體（GR）結合起作用。結合后的GR被激活，再與靶基因起動子區糖皮質激素反應成分和/或轉錄因子核因子κB（NF-κB）/P-1結合，下調細胞因子基因表達，如白介素（IL）-3、IL-5和粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子，從而加速嗜酸粒細胞的凋亡。IgE在變態反應中是一種非常重要的中間產物以及生物標志物，其對于診斷變態反應性疾病非常重要。氣道的變態反應會升高血清總IgE水平。本研究治療后4個亞組患者FEV1/FVC、FEV1%及外周血EOS%升高，FeNO、血清總IgE水平下降。另外本研究發現治療后，A亞組FEV1/FVC、FEV1%高于B亞組，FeNO水平、血清總IgE水平、EOS%較B亞組下降，C、D亞組FEV1/FVC、FEV1%、FeNO水平、血清總IgE水平無明顯差異，但C亞組NEU%較D亞組下降?？紤]與酮替芬的藥理機制有關。酮替芬是一種口服強效過敏遞質阻釋劑，與組胺H1受體不可逆結合，拮抗其作用，同時可抑制晚期炎性遞質表達，抑制IL-5依賴的嗜酸粒細胞生成，抑制其炎性效應。酮替芬能拮抗5-羥色胺和過敏的慢反應物質，穩定細胞膜，抑制Ca2+內流和炎性遞質的釋放，從而減輕AHR。此外，酮替芬還可以提高細胞內環化腺苷酸水平，增強β2受體激動劑效應及抗過敏作用、加強支氣管擴張作用和緩解平滑肌痙攣等作用，顯著降低AHR。同時酮替芬不僅能抑制I型變態反應中嗜酸粒細胞和肥大細胞釋放組胺，而且在Ⅲ型變態反應中對中性粒細胞也有較強作用，能抑制變態反應的發展，其不易通過血-腦脊液屏障，中樞抑制作用不明顯，安全性較高，藥效長且不易耐藥。另外，本研究4個亞組患者不良反應發生率間無明顯差異，個別患者出現嗜睡、惡心、口干等輕微不良反應，不影響藥物繼續使用，說明酮替芬安全性較高。

表3 ACOS患者治療前后外周血EOS%、NEU%、BAS%比較（x±s）Table 3 Comparison of EOS%, NEU%, and BAS% in peripheral blood among ACOS patients before and after treatment

綜上所述，ACOS患者較單純哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者病情更重，更易發生合并癥，在指南推薦的藥物治療基礎上，根據不同表型進行個體化治療更有利于疾病恢復。酮替芬聯合布地奈德/福莫特羅治療高水平FeNO的ACOS患者有效，可以提高肺功能，降低AHR，且安全性較高，其與單純使用布地奈德/福莫特羅對中水平FeNO的ACOS患者肺功能的改善效果相當。關于不同表型ACOS的不同治療方案，未來仍需更進一步的研究證實。

作者貢獻：陳瓊琰進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；金晨慈、俞寧寧進行資料收集，論文的修訂；戴元榮負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。