舒肝解郁膠囊治療慢性乙型肝炎伴輕中度抑郁的臨床效果及其對(duì)外周血淋巴細(xì)胞亞群的影響研究

蘇少慧，劉洪娜，胡義亭，張建，侯洪濤，王玉珍

乙型肝炎是我國(guó)的常見(jiàn)病，目前慢性乙型肝炎患者約有2 000萬(wàn)［1］。慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒在體內(nèi)不斷復(fù)制引起的進(jìn)展性、傳染性、免疫性疾病，治療花費(fèi)大、周期長(zhǎng)，預(yù)后不佳。乙型肝炎的特點(diǎn)和社會(huì)對(duì)乙型肝炎的認(rèn)識(shí)會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生各種心理障礙，影響患者的免疫功能，尤其是細(xì)胞免疫紊亂，從而加重病情，影響治療效果和疾病轉(zhuǎn)歸。在既往的臨床診治中，醫(yī)生多關(guān)注肝功能是否好轉(zhuǎn)、乙型肝炎病毒載量升高還是降低、肝脾超聲檢查情況，但忽視了患者的心理健康及心理障礙在疾病發(fā)生發(fā)展中的重要作用。醫(yī)生擔(dān)心精神類抗抑郁藥物對(duì)乙型肝炎患者肝功能及病情產(chǎn)生影響，但也妨礙了患者的治療。

本研究旨在探討心理障礙對(duì)乙型肝炎患者淋巴細(xì)胞免疫功能的影響，觀察舒肝解郁膠囊治療該類患者的臨床效果及其對(duì)淋巴細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2015年1月—2016年1月于河北省人民醫(yī)院門(mén)診就診及住院的慢性乙型肝炎患者70例，患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》［2］臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表（HAMD，24項(xiàng)）評(píng)分，其中HAMD評(píng)分8～35分為輕中度抑郁患者［3］。根據(jù)HAMD評(píng)分將患者分為慢性乙型肝炎伴輕中度抑郁組40例〔其中男27例，女13例；年齡20～62歲，平均年齡（43.4±11.6）歲〕和慢性乙型肝炎組30例〔其中男22例，女8例；年齡30～60歲，平均年齡（42.5±10.1）歲〕。兩組患者性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.278，P=0.598；t=0.350，P=0.728）。排除其他病毒性肝炎、急性或慢性感染性疾病、精神病史、免疫功能異常及其他嚴(yán)重軀體疾病，未接受抗病毒及免疫調(diào)節(jié)藥物治療。采用隨機(jī)數(shù)字表法將慢性乙型肝炎伴輕中度抑郁組分為研究亞組20例，對(duì)照亞組20例。研究亞組和對(duì)照亞組患者性別、年齡、BMI、飲酒（飲酒的判定標(biāo)準(zhǔn)是有飲酒史）情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。本研究通過(guò)河北省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，患者均知情同意。

表1 研究亞組和對(duì)照亞組一般資料比較Table 1 Comparison of the baseline data between the experimental subgroup and the control subgroup

1.2 研究方法

1.2.1 服藥方法 對(duì)照亞組給予護(hù)肝片（黑龍江葵花藥業(yè)股份有限公司），4片/次，3次/d，飯后口服，治療4周；研究亞組在對(duì)照亞組基礎(chǔ)上加用舒肝解郁膠囊（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司），2粒/次，2次/d，早晚飯后口服，治療4周。

1.2.2 外周血淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定 清晨空腹抽取患者靜脈全血5 ml放入EDTA-K2抗凝真空管混勻（2 h內(nèi)檢測(cè)），采用美國(guó)貝克曼公司提供的EPICS-XL流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)及B淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)。

1.2.3 HAMD評(píng)分 由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的2名醫(yī)師分別對(duì)患者進(jìn)行HAMD評(píng)分，取平均值。

1.2.4 觀察指標(biāo) 比較慢性乙型肝炎伴輕中度抑郁組和慢性乙型肝炎組，研究亞組和對(duì)照亞組患者治療前和治療后T淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)及B淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、HAMD評(píng)分，探討淋巴細(xì)胞亞群與HAMD評(píng)分的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，治療前后指標(biāo)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；淋巴細(xì)胞亞群與HAMD評(píng)分相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 慢性乙型肝炎伴輕中度抑郁組和慢性乙型肝炎組患者外周血淋巴細(xì)胞亞群比較 慢性乙型肝炎組患者、T淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)及B淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)高于慢性乙型肝炎伴輕中度抑郁組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。慢性乙型肝炎伴輕中度抑郁組與慢性乙型肝炎組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。慢性乙型肝炎伴輕中度抑郁組HAMD評(píng)分為（22.0±5.7）分，T淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.353，P＜0.05），與 HAMD評(píng) 分 呈 正 相 關(guān)（r=0.371，P＜0.05），T淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)及B淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)與HAMD評(píng)分無(wú)直線相關(guān)關(guān)系（r值分別為-0.121、-0.127、0.069，P＞0.05）。

2.2 對(duì)照亞組、研究亞組治療前后淋巴細(xì)胞亞群及HAMD評(píng)分比較 治療前研究亞組與對(duì)照亞組T淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)及、B淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、HAMD評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后研究亞組T淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)均高于對(duì)照亞組，HAMD評(píng)分低于對(duì)照亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后研究亞組淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)與對(duì)照亞組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后研究亞組、T淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)均高于治療前，HAMD評(píng)分低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

3 討論

乙型肝炎病毒是非直接致細(xì)胞病變病毒，其導(dǎo)致的肝臟損傷是由免疫介導(dǎo)產(chǎn)生的，宿主免疫應(yīng)答與乙型肝炎病毒復(fù)制之間的相互作用決定了乙型肝炎病毒感染的臨床結(jié)局［4］。淋巴細(xì)胞是人體主要的免疫細(xì)胞，各淋巴細(xì)胞亞群間數(shù)量的相對(duì)穩(wěn)定及免疫功能正常在機(jī)體免疫防御、病毒清除、疾病愈合中發(fā)揮重要作用。淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能發(fā)生異常，可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂并發(fā)生一系列的病理變化，參與疾病的發(fā)生［5］。

慢性乙型肝炎患者與健康者最大的區(qū)別就是免疫功能紊亂，T淋巴細(xì)胞亞群的變化程度與慢性乙型肝炎病毒感染病情進(jìn)展相關(guān)，T淋巴細(xì)胞亞群變化是肝細(xì)胞受損的重要機(jī)制［6］。流式細(xì)胞術(shù)熒光標(biāo)記法是目前最快速和準(zhǔn)確的淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)方法［7］。國(guó)內(nèi)外臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)乙型肝炎患者普遍存在不同程度的心理問(wèn)題［8-9］，這些心理疾患影響患者的生活質(zhì)量、疾病的治療效果和預(yù)后，但是關(guān)于心理疾患影響疾病轉(zhuǎn)歸的生物學(xué)根源的研究，心理障礙發(fā)生后哪些神經(jīng)通路、體液因子發(fā)生了變化的研究較少。因此，本文使用流式細(xì)胞術(shù)觀察慢性乙型肝炎伴抑郁患者T淋巴細(xì)胞亞群的狀態(tài)，以及介導(dǎo)體液免疫的B淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)的變化，探討抑郁對(duì)慢性乙型肝炎患者免疫功能的影響。

乙型肝炎伴輕中度抑郁組患者淋巴細(xì)胞亞群的變化與HAMD評(píng)分有相關(guān)性。乙型肝炎患者的抑郁不僅是情緒好壞的變化，還伴隨著免疫功能的變化。提示在慢性乙型肝炎患者的診治中既要關(guān)注肝功能是否好轉(zhuǎn)、乙型肝炎病毒載量變化、肝脾超聲檢查情況，同時(shí)更要關(guān)注患者的心理健康。

表2 慢性乙型肝炎伴輕中度抑郁組和慢性乙型肝炎組患者外周血淋巴細(xì)胞亞群比較（x±s）Table 2 Comparison of the lymphocyte subsets in the peripheral blood between the CHB with mild-moderate depression patients and CHB patients

表3 對(duì)照亞組、研究亞組治療前后淋巴細(xì)胞亞群、HAMD評(píng)分比較（x ±s）Table 3 Comparison of the lymphocyte subsets and HAMD scores in the experimental subgroup and the control subgroup before and after treatment

本研究還觀察了舒肝解郁膠囊對(duì)乙型肝炎伴輕中度抑郁患者淋巴細(xì)胞亞群的影響，研究亞組加用舒肝解郁膠囊治療后T淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)均較治療前明顯升高，且均高于對(duì)照亞組；HAMD評(píng)分較治療前明顯下降，且低于對(duì)照亞組；表明舒肝解郁膠囊能明顯緩解患者抑郁，在改善抑郁的同時(shí)，調(diào)節(jié)了淋巴細(xì)胞亞群。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)紊亂是抑郁發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)。舒肝解郁膠囊由貫葉金絲桃提取物及刺五加組成。 中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為貫葉金絲桃可疏肝解郁、清心瀉火；現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明貫葉金絲桃提取物可通過(guò)非特異競(jìng)爭(zhēng)性抑制5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素再攝取，增加突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)濃度，恢復(fù)正常的大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)作用，與化學(xué)抗抑郁藥（如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭等）療效相當(dāng)［13-14］。刺五加健脾益氣、補(bǔ)腎安神，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)刺五加通過(guò)增加5-羥色胺濃度，升高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺及去甲腎上腺素水平，達(dá)到良好的抗抑郁效果［15］。國(guó)內(nèi)學(xué)者的相關(guān)研究也證實(shí)抗抑郁治療可以調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞亞群，改善免疫功能，淋巴細(xì)胞亞群的變化可以作為乙型肝炎伴抑郁患者病情和治療效果的觀察指標(biāo)［16］。本調(diào)查應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展抗抑郁治療對(duì)乙型肝炎病毒DNA復(fù)制的影響，對(duì)乙型肝炎病情轉(zhuǎn)歸的影響。

乙型肝炎所具有的傳染性及其不良預(yù)后、高額醫(yī)療費(fèi)用、升學(xué)就業(yè)歧視、結(jié)婚生育恐懼等特點(diǎn)導(dǎo)致慢性乙型肝炎患者比其他疾病患者承擔(dān)著更大的精神、心理壓力，患者長(zhǎng)期處于慢性應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致各種心理問(wèn)題。長(zhǎng)期的負(fù)面心理可引發(fā)神經(jīng)體液系統(tǒng)紊亂，通過(guò)垂體腎上腺軸、垂體甲狀腺或性腺軸，引起淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能發(fā)生異常、機(jī)體細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)紊亂，干擾機(jī)體清除乙型肝炎病毒，加重肝臟損傷程度，影響感染后疾病進(jìn)展及預(yù)后［17-19］。

研究發(fā)現(xiàn)，采用生物與心身相結(jié)合的整體治療不僅能有效治療乙型肝炎患者的抑郁狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，改善疾病預(yù)后，還對(duì)乙型肝炎病毒有一定的干預(yù)效果、對(duì)小三陽(yáng)患者的轉(zhuǎn)歸有促進(jìn)作用［20-22］。關(guān)注心理健康，從生物和心理多維度的評(píng)估慢性乙型肝炎患者的病情，給予調(diào)節(jié)心理的藥物治療既是對(duì)傳統(tǒng)抗病毒保肝治療的重要補(bǔ)充，也是患者心理的需要，具有深遠(yuǎn)的臨床意義。

綜上所述，慢性乙型肝炎伴發(fā)輕中度抑郁患者存在細(xì)胞和體液免疫功能紊亂，HAMD評(píng)分與淋巴細(xì)胞亞群之間有相關(guān)性。推測(cè)抑郁可影響慢性乙型肝炎的病情及預(yù)后，而舒肝解郁膠囊能夠改善患者的抑郁狀態(tài)，同時(shí)提高患者免疫功能。

作者貢獻(xiàn)：蘇少慧進(jìn)行文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)，資料收集、整理，撰寫(xiě)論文；劉洪娜進(jìn)行病例收集、英文修訂、統(tǒng)計(jì)分析；胡義亭進(jìn)行文獻(xiàn)查找、文章審校、修改；張建、侯洪濤、王玉珍負(fù)責(zé)病例入組、知情同意詢問(wèn)、質(zhì)量把關(guān)、文章修訂、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。