尿毒癥冠狀動(dòng)脈鈣化機(jī)制的研究進(jìn)展

盧平+羅駿

【摘要】冠狀動(dòng)脈鈣化是冠狀動(dòng)脈發(fā)生病變的主要表征之一，屬于高發(fā)性疾病。在長(zhǎng)期的研究中發(fā)現(xiàn)，尿毒癥患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈鈣化和冠心病的可能性比較高，其有可能與腎功能不全相關(guān)。對(duì)此，為了更好的提高臨床治療技術(shù)，本文將從各種研究角度對(duì)尿毒癥冠狀動(dòng)脈鈣化機(jī)制進(jìn)行綜述探討。

【關(guān)鍵詞】尿毒癥；冠狀動(dòng)脈鈣化機(jī)制；研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R692.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2017.26..03

尿毒癥患者腎功能不全，而且在研究中發(fā)現(xiàn)，尿毒癥患者容易得心血管疾病，這是尿毒癥患者嚴(yán)重的并發(fā)癥，有一半以上的尿毒癥患者在血液透析維持時(shí)死于心血管疾病。對(duì)于尿毒癥患者來(lái)說(shuō)，最具有威脅性的心血管疾病就是冠狀動(dòng)脈鈣化，這是威脅其生命的重要因素，不僅能夠提高患病的機(jī)率，而且在臨床上，患者表現(xiàn)一系列的嚴(yán)重病征，包括正常心率失調(diào)、心絞痛、心肌供血不足、心臟瓣膜功能下降和血管彈性下降導(dǎo)致硬化等。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈鈣化是一個(gè)可調(diào)控和有規(guī)律可循的過(guò)程，其主要機(jī)制與骨骼軟骨的形成過(guò)程類似，主要是由于鈣鹽的沉積，導(dǎo)致了心血管細(xì)胞骨質(zhì)化，主要的表現(xiàn)是血管內(nèi)膜鈣化[1]。目前的研究中對(duì)于其形成過(guò)程有很多的研究和說(shuō)法，但是對(duì)其內(nèi)在機(jī)制沒(méi)有明確的定論。在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中，尿毒癥患者由于腎功能不全加速了冠狀動(dòng)脈鈣化，但是這一問(wèn)題在長(zhǎng)期研究中沒(méi)有受到足夠的認(rèn)識(shí)，而且在現(xiàn)如今，尿毒癥患者增多，為了避免在治療過(guò)程中其并發(fā)癥的發(fā)生威脅患者生命，所以有必要進(jìn)行研究認(rèn)識(shí)其發(fā)生的原因和機(jī)制，這對(duì)于治療有很重要的參考價(jià)值。以下將從多個(gè)研究角度和在臨床治療對(duì)尿毒癥冠狀動(dòng)脈鈣化機(jī)制的研究進(jìn)行綜述，并分析討論。

1 流行病學(xué)對(duì)尿毒癥冠狀動(dòng)脈鈣化機(jī)制研究解釋

大量的臨床治療統(tǒng)計(jì)和流行病的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，目前，尿毒癥冠狀動(dòng)脈鈣化在逐年增加。國(guó)外有學(xué)者進(jìn)行過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，通過(guò)對(duì)血液透析患者做電子CT檢查的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，在統(tǒng)計(jì)的這些患者資料中，冠狀動(dòng)脈鈣化超過(guò)80%，對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)價(jià)中積分超過(guò)1000，而且冠狀動(dòng)脈鈣化與心血管疾病的表現(xiàn)特征是緊密相連的[2]。此外，還有研究表明在早期發(fā)生腎功能下降的患者冠狀動(dòng)脈鈣化的機(jī)率超過(guò)40%，這相比于尿毒癥透析患者而言是一個(gè)比較低的水平，說(shuō)明在尿毒癥出現(xiàn)的早期就已經(jīng)存在冠狀動(dòng)脈鈣化的現(xiàn)象，隨著病情的加重，這種鈣化也會(huì)逐漸加速。間接的說(shuō)明尿毒癥對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的加重。

2 病理生理學(xué)對(duì)尿毒癥冠狀動(dòng)脈鈣化機(jī)制研究解釋

相關(guān)研究認(rèn)為，尿毒癥有可能會(huì)加速冠狀動(dòng)脈鈣化。但是，在很長(zhǎng)一段實(shí)踐中，人們認(rèn)為這種促進(jìn)相關(guān)發(fā)生在尿毒癥晚期，這顯然是不對(duì)的，有研究者在很早便證明這一點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輕度腎功能不全患者也能促進(jìn)冠狀動(dòng)脈鈣化，而且這種影響比較大。影響冠狀動(dòng)脈的因素多種多樣，其中最具有威脅性的就是患者的年齡和透析維持的時(shí)間。冠狀動(dòng)脈鈣化的主要發(fā)病原因有如下幾點(diǎn)：

2.1 高磷血癥

通過(guò)大量的臨床試驗(yàn)和調(diào)查發(fā)現(xiàn)，鈣磷代謝異常或者高磷血癥是冠狀動(dòng)脈鈣化的主要發(fā)病誘導(dǎo)因素，而且與血液鈣磷異常代謝的濃度有關(guān)，血磷濃度越高，對(duì)于冠狀動(dòng)脈鈣化的誘導(dǎo)速度也就越快。有研究顯示，患者如果長(zhǎng)期進(jìn)行透析治療，或者不正常的代謝引起血磷濃度的升高，是冠狀動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立性因素，而且，血磷濃度增高所引起的鈣化速度遠(yuǎn)比透析要高。

2.2 鈣磷沉積

目前沒(méi)有相關(guān)的研究直接證明血液中鈣的含量和濃度的升高對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的直接影響，但是當(dāng)血液中磷的濃度較低，但是鈣磷乘積處于一個(gè)比較高的水平時(shí)，也能促進(jìn)冠狀動(dòng)脈鈣化的加速。例如使用含有磷的鈣化試劑能夠有效降低血磷濃度，可是如果血液中含鈣過(guò)高，則會(huì)導(dǎo)致鈣磷乘積增大，加速鈣化發(fā)展。在目前的藥理藥學(xué)發(fā)展中，新的試劑不含鈣的一種磷合劑，能夠降低血磷濃度，有效的控制鈣化。

2.3 血脂濃度

Tamshiro等進(jìn)行過(guò)血脂濃度與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)關(guān)系研究，通過(guò)對(duì)尿毒癥患者進(jìn)行電子CT掃描檢查并測(cè)定了他們血脂的濃度等的初始測(cè)定，再通過(guò)一段時(shí)間的治療觀察后，又對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行了測(cè)定，發(fā)現(xiàn)尿毒癥冠狀動(dòng)脈鈣化患者病情發(fā)展速度較快者血液中血脂濃度和三磷酸甘油酯濃度顯著高于病情發(fā)展緩慢者，說(shuō)明血脂濃度與冠狀動(dòng)脈鈣化有著相關(guān)關(guān)系[3]。

3 尿毒癥冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)病機(jī)制

尿毒癥對(duì)于冠狀動(dòng)脈鈣化的具體機(jī)制沒(méi)有明確的定論，有一段時(shí)間的觀點(diǎn)認(rèn)為是由于尿毒癥引起了鈣磷的代謝紊亂或者骨質(zhì)中鈣代謝的紊亂造成了一個(gè)被動(dòng)的狀態(tài)，但后來(lái)有研究表明，冠狀動(dòng)脈鈣化能夠反作用于鈣磷的代謝作用，所以說(shuō)這是一個(gè)相互促進(jìn)加重病情嚴(yán)重的循環(huán)過(guò)程。有研究稱，血液中高磷含量加重了動(dòng)脈血管細(xì)胞鈣化和骨細(xì)胞中特異性基因Osf/cbfa-1基因的高表達(dá)。細(xì)胞中磷含量的增高作為一種信號(hào)傳遞分子，推動(dòng)了成骨細(xì)胞中相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)，而且這種基因的高表達(dá)抑制了平滑肌細(xì)胞正常基因的表達(dá)水平，造成細(xì)胞中礦物質(zhì)成分的不斷推積和增加，主要是鈣磷相關(guān)的化合物，最終造成了細(xì)胞的鈣化[4]。

尿毒癥患者由于腎功能不全和衰竭導(dǎo)致鈣化冠狀動(dòng)脈鈣化病情加重，而且在患病早期便已經(jīng)存在這種并發(fā)癥，在后期和嚴(yán)重階段，晚期尿毒癥患者冠狀動(dòng)脈鈣化的比例較高，而且發(fā)病的范圍較廣。血液透析患者由于透析造成的內(nèi)分泌代謝的紊亂，造成鈣磷濃度異常，并發(fā)癥較多。Bellasi對(duì)100多例末期尿毒癥腎功能不全患者血液透析，通過(guò)掃描評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化的程度。采用鈣化積分與鈣化板塊體積（AVR）的比值表示鈣化板塊的密度，研究發(fā)現(xiàn)，病死率與鈣化板塊體積成顯著正比關(guān)系[5]。

4 成像與診斷方法

尿毒癥患者在沒(méi)有嚴(yán)重心血管疾病發(fā)生的情況下，對(duì)于冠狀動(dòng)脈鈣化是沒(méi)有明顯特征的臨床表現(xiàn)，而且嚴(yán)重的鈣化患者也沒(méi)有較為特殊的臨床表征。冠狀動(dòng)脈鈣化心血管疾病發(fā)生的一種臨床形式，并不是所有心血管疾病都是冠狀動(dòng)脈硬化，原因是由于發(fā)病因素具有多種多樣，單靠臨床經(jīng)驗(yàn)和觀察是無(wú)法對(duì)這種疾病進(jìn)行診斷治療的，必須要借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)先進(jìn)的成像系統(tǒng)，才能對(duì)尿毒癥患者冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)行有效的診斷。常用的診斷手段主要有以下兩種。endprint

4.1 電子束電子計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)

在長(zhǎng)期的臨床探索實(shí)踐中，已經(jīng)證實(shí)電子CT掃描是評(píng)價(jià)和診斷冠狀動(dòng)脈鈣化的最有有效的指標(biāo)，這種手段的掃描能夠獲取掃描部位精確的圖像，通過(guò)上面提到的冠狀動(dòng)脈鈣化斑塊體積的評(píng)價(jià)做出定量的檢查，判斷患者冠狀動(dòng)脈鈣化病情的情況。這種診斷手法已經(jīng)普遍適用于臨床實(shí)踐，作為科學(xué)研究和病情評(píng)價(jià)的主要方法。但是電子束CT掃描的成本較高，若要得到廣泛的推廣使用還需要很長(zhǎng)的時(shí)間[6]。

4.2 螺旋CT

在醫(yī)學(xué)科學(xué)不斷發(fā)展進(jìn)步之下，出現(xiàn)了螺旋CT進(jìn)行尿毒癥冠狀動(dòng)脈鈣化病情的評(píng)價(jià)和診斷，通過(guò)診斷效果分析研究發(fā)現(xiàn)，電子掃描CT與螺旋CT在診斷效果上沒(méi)有太大的差別，而且這是代替電子掃描CT最佳的手段。

CT的診療手段雖然具有直觀性和有效性，但是在實(shí)際檢查中過(guò)程很繁瑣，診斷比較復(fù)雜，而現(xiàn)如今冠狀動(dòng)脈鈣化患者比例在不斷增加，考慮到患者自身經(jīng)濟(jì)承擔(dān)狀況和身體的承受能力，研究者在不斷的探索新的方法用于這種疾病的診斷，力求以最簡(jiǎn)單的原理和方法診斷病情，這種想法實(shí)現(xiàn)的前提條件就是對(duì)尿毒癥冠狀動(dòng)脈鈣化機(jī)制有一個(gè)清晰的了解和掌握，可見(jiàn)這種研究的重要性。比較簡(jiǎn)單和常用的診斷手法主要有以下兩種。

4.2.1 脈搏沖和血脂濃度

有研究者在不斷地研究冠狀動(dòng)脈鈣化與身體其他指標(biāo)之間的聯(lián)系，有研究通過(guò)冠狀動(dòng)脈鈣化和動(dòng)脈脈搏彈性的相關(guān)關(guān)系實(shí)驗(yàn)，其中動(dòng)脈血管的彈性用脈搏波速度來(lái)測(cè)量，冠狀動(dòng)脈鈣化程度利用電子束CT掃描觀察，研究證明動(dòng)脈的僵化程度與鈣化有正相關(guān)關(guān)系，通過(guò)公式回歸分析表明，這種關(guān)系成正比，所以在臨床診斷中，可以利用脈搏波速度對(duì)尿毒癥冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)行參考診斷[7]。此外，上面已經(jīng)提到，冠狀動(dòng)脈的發(fā)病因素與血脂濃度具有密切的聯(lián)系，所以血脂濃度測(cè)定高低也能作為一種比較簡(jiǎn)便的參考指標(biāo)。

4.2.2 肌鈣蛋白I、T

對(duì)尿毒癥進(jìn)行透析治療但是沒(méi)有心血管疾病的患者進(jìn)行了肌鈣蛋白I和T的測(cè)定，然后利用螺旋CT的方法對(duì)其冠狀動(dòng)脈的鈣化程度進(jìn)行分析檢查，之后的結(jié)果分析和討論中去除了其他因素的影響，比如患者年齡的不同，是否有糖尿并和以往心血管疾病及透析治療時(shí)間等之后，得出結(jié)論，冠狀動(dòng)脈鈣化與肌鈣蛋白I、T是顯著正相關(guān)，所以利用肌鈣蛋白T、I的含量來(lái)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈鈣化的嚴(yán)重程度，可以作為一種有效的參考。

我們必須明確，以上所說(shuō)的方法其實(shí)都只是一種診斷上的輔助方法，并不能絕對(duì)得去看。要想對(duì)尿毒癥患者冠狀動(dòng)脈鈣化程度有精確的評(píng)價(jià)，需要對(duì)其鈣化機(jī)制有清楚的研究和認(rèn)識(shí)，才能制定有效的診斷和評(píng)價(jià)方法。

5 尿毒癥冠狀動(dòng)脈鈣化的治療

目前對(duì)于冠狀動(dòng)脈鈣化的治療手段和方法主要的目的是對(duì)鈣化癥狀減緩或者盡量降低，有很多學(xué)者在不斷研究治療的藥物，例如Henein等人的研究分析結(jié)果表明，利用他汀類藥物能夠有效的降低造成冠狀動(dòng)脈狹窄相關(guān)的LDL-C，而對(duì)于鈣化沒(méi)有影響[8]。除此之外，治療中還用了人工介入治療，即采用手術(shù)的辦法在冠狀動(dòng)脈初加裝支架，保證正常的血液流動(dòng)和身體技能，但是如果冠狀動(dòng)脈鈣化比較嚴(yán)重時(shí)，限制了支架的充分?jǐn)U張，導(dǎo)致支架變形和貼壁不嚴(yán)，增加了造成其他病變的風(fēng)險(xiǎn)，例如血栓梗塞等等[9]。對(duì)于尿毒癥患者，最主要和有效的治療辦法就是通過(guò)降低血液中鈣磷乘積，以降低鈣化速度，延緩冠狀動(dòng)脈的鈣化進(jìn)程，主要的藥物治療手段是采用鈣磷制劑，以維持血液中鈣磷的正常濃度水平，在臨床實(shí)踐的治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，含鈣的磷制劑具有較好的治療效果，能更好的控制冠狀動(dòng)脈鈣化速度。

此外有臨床試驗(yàn)采用羥乙基雙磷酸鹽對(duì)尿毒癥血液透析治療患者使用，供量200 g/d，14天作為一個(gè)療程，總共三個(gè)療程的治療。每次在服用這種藥物之后對(duì)鈣化進(jìn)行檢驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組在服用了羥乙基雙磷酸鹽之后，其鈣化板塊面積沒(méi)有明顯的增加，綜合積分要比對(duì)照組效果好，這說(shuō)明羥乙基雙磷酸鹽對(duì)延緩尿毒癥血液透析患者鈣化有一定的作用[10]。而且有研究在進(jìn)行透析時(shí)采用低鈣或者含低鈣磷的透析液替代了原來(lái)普通的透析液，發(fā)現(xiàn)血液中鈣磷濃度保持在一個(gè)正常水平，能夠有效維持鈣磷乘積，也就能夠有效控制鈣化進(jìn)程。目前有很多的治療手段，方法也不同，相信在以后醫(yī)學(xué)的發(fā)展研究中，能夠?qū)跔顒?dòng)脈鈣化機(jī)制能夠有清晰的認(rèn)識(shí)，也能找到有效的治療方法。

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本文編輯：劉欣悅endprint