依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)理論優(yōu)化抗菌藥物治療方案

宋海生 李 堅(jiān)

抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, PK）主要用于研究抗菌藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，包括吸收、分布、代謝和排泄四個(gè)階段，以及人體在不同生理或病理狀態(tài)下對(duì)這一過(guò)程的影響，主要參數(shù)有血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、血藥峰濃度（Cmax）、消除半衰期（t1/2β）、生物利用度（F）等。抗菌藥物的藥效學(xué)（pharmacodynamics, PD）主要用于描述抗菌藥物抑制或殺滅病原微生物的能力及動(dòng)力學(xué)過(guò)程，主要以最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration, M IC）、最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentration, MBC）、抗菌藥物后效應(yīng)（postantibiotic effect, PAE）等為指導(dǎo)。抗菌藥物活性變化的時(shí)間過(guò)程是研究抗菌藥物的核心問(wèn)題，與臨床療效密切相關(guān)，而給藥劑量和給藥方法是決定成功治療的關(guān)鍵。

1 抗菌藥物的PK/PD理論

抗菌藥物的療效取決于藥物在靶部位能否達(dá)到有效濃度并清除感染灶中的病原菌。最初以 M IC、MBC或PAE等體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)作為抗菌藥物治療的指導(dǎo)，這些參數(shù)在一定程度上可以反映抗菌藥物的抗菌活性，但抗菌藥物在體內(nèi)的濃度處于一個(gè)連續(xù)變化的狀態(tài)，僅用藥效學(xué)參數(shù)不能準(zhǔn)確體現(xiàn)抗菌藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)抗菌過(guò)程[1]。美國(guó)醫(yī)生、病理學(xué)家Harry Eagle博士將藥物代謝動(dòng)力學(xué)與體外藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)相結(jié)合，提出了抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)，如T＞M IC、AUC/M IC、Cmax/M IC等，將劑量-時(shí)間-濃度-效應(yīng)聯(lián)系在一起，探討抗菌藥物體內(nèi)療效與體外抗菌活性的關(guān)系。T＞M IC（Time above M IC），是指給藥后血藥濃度大于最低抑菌濃度（M IC）的持續(xù)時(shí)間。通常以占一個(gè)給藥區(qū)間的百分比來(lái)表達(dá)，即T＞M IC%。AUC/M IC（AUIC），即血清抑菌濃度-時(shí)間曲線下面積，是指血藥濃度-時(shí)間曲線圖中，最低抑菌濃度（M IC）以上的AUC部分，一般以AUC（0～24 h）與M IC的比值表示。Cmax/M IC，即抗菌藥物血藥峰濃度（Cmax）和M IC的比值。

有文獻(xiàn)報(bào)道[2]，抗菌藥物濫用或選擇不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的不斷增加，從而影響治療效果。應(yīng)用PK/PD參數(shù)優(yōu)化抗菌藥物治療方案，不僅可以提高臨床療效，還可以減少病原菌對(duì)這些抗菌藥物耐藥性的產(chǎn)生。隨著藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)理論研究的不斷深入，PK/PD理論已成為抗菌藥物治療學(xué)的一大研究熱點(diǎn)。

2 依據(jù)PK/PD參數(shù)，對(duì)不同種類(lèi)抗菌藥物的優(yōu)化方案

依據(jù)不同的PK/PD參數(shù)，即抗菌藥物的活性與藥物在體內(nèi)的濃度或作用時(shí)間的關(guān)系，將抗菌藥物分為時(shí)間依賴性（PAE較短）抗菌藥物、時(shí)間依賴性且PAE較長(zhǎng)的抗菌藥物、濃度依賴性抗菌藥物三類(lèi)，這種分類(lèi)方式為不同種類(lèi)抗菌藥物給藥方案的優(yōu)化設(shè)計(jì)提供了重要的理論依據(jù)。

2.1 時(shí)間依賴性（PAE較短）抗菌藥物 時(shí)間依賴性（PAE較短）抗菌藥物主要包括多數(shù) β-內(nèi)酰胺類(lèi)（青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、單環(huán) β-內(nèi)酰胺類(lèi)等）、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和林可霉素類(lèi)等。他們的共同特點(diǎn)是藥物的抗菌作用與同細(xì)菌接觸的時(shí)間長(zhǎng)短密切相關(guān)，而與峰濃度的高低關(guān)系較小，T＞M IC是預(yù)測(cè)療效的關(guān)鍵參數(shù)[3-4]。即時(shí)間依賴性抗菌藥物使用后細(xì)菌暴露時(shí)間越長(zhǎng)，則抗菌療效越好[5]。當(dāng)藥物濃度低于M IC時(shí)，細(xì)菌很快就會(huì)恢復(fù)生長(zhǎng)。當(dāng)T＞M IC超過(guò)給藥間期的 40%～50%時(shí)，抗菌活性達(dá)到最大化；但是，這類(lèi)抗菌藥物的濃度達(dá)到M IC的4倍以上時(shí)，即使再增加藥物濃度，殺菌作用也不會(huì)明顯增加[6]。因此，應(yīng)用 PAE短的時(shí)間依賴性抗菌藥物治療時(shí)，為達(dá)到最佳療效，臨床經(jīng)驗(yàn)用藥需每日多次給藥或持續(xù)靜脈滴注以維持體內(nèi)穩(wěn)定的血藥濃度，使T＞M IC達(dá)到給藥間隔的40%～50%以上。有些時(shí)間依賴性抗菌藥物PAE較長(zhǎng)，如亞胺培南、美羅培南屬于碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，其對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺菌活性，臨床應(yīng)用該類(lèi)藥物時(shí)雖然需每日多次給藥，但可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔的時(shí)間。還有一些抗菌藥物，其半衰期比較長(zhǎng)，不用增加給藥次數(shù)即可達(dá)到臨床療效，如頭孢曲松，其半衰期可達(dá)8.5 h，依據(jù)PK/PD理論，每日1～2次給藥即可使血藥濃度維持在一定的水平，且不會(huì)降低臨床療效。

2.2 時(shí)間依賴性且PAE較長(zhǎng)的抗菌藥物 時(shí)間依賴性且PAE較長(zhǎng)的抗菌藥物主要包括阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、糖肽類(lèi)以及唑類(lèi)抗真菌藥物等，其 PK/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)主要是AUC/M IC。該類(lèi)抗菌藥物用藥方案的目標(biāo)是延長(zhǎng)藥物的接觸時(shí)間，并允許藥物濃度在給藥間隔相當(dāng)大的時(shí)間區(qū)間低于M IC[7]。當(dāng)抗菌藥物濃度低于M IC時(shí)，細(xì)菌不會(huì)即刻恢復(fù)生長(zhǎng)，其抗菌效果對(duì)作用時(shí)間的依賴程度減輕。對(duì)于PAE較長(zhǎng)的時(shí)間依賴性抗菌藥物來(lái)說(shuō)，給藥間隔可為藥物濃度超過(guò)M IC的時(shí)間加上PAE的持續(xù)時(shí)間，依據(jù)此理論，臨床在用藥時(shí)可通過(guò)增加單次給藥劑量或者適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，來(lái)提高 AUC/M IC[8]的比值，從而提高臨床療效。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)從分類(lèi)上基本屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，但其在應(yīng)用時(shí)還需考慮AUC的情況，因大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物在組織和細(xì)胞內(nèi)的濃度很高，常比同期其他藥物的血藥濃度還要高。如新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物阿奇霉素，因其可積蓄于巨噬細(xì)胞，并能從細(xì)胞內(nèi)緩慢外排，所以阿奇霉素在白細(xì)胞濃度較高的感染部位可發(fā)揮藥物定向釋放的作用，產(chǎn)生“特洛伊木馬”效應(yīng)，因此作用持久。對(duì)于半衰期和PAE較長(zhǎng)的羅紅霉素、阿奇霉素等新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，臨床常采用每日1次的給藥方案。

2.3 濃度依賴性抗菌藥物 濃度依賴性抗菌藥物通常包括氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、甲硝唑和兩性霉素B等，其PK/PD參數(shù)常用AUC/M IC和Cmax/M IC[9]表示。

氨基糖苷類(lèi)的PK/PD參數(shù)常用Cmax/M IC表示，即表示其抗菌藥物的療效同血藥濃度的關(guān)系密切，血藥濃度越高，則殺菌效果越好[5]。當(dāng) Cmax/M IC比值達(dá)到8～12時(shí)，該抗菌藥物可以達(dá)到最大殺菌率，治療有效率可以高達(dá)90%。依據(jù)PK/PD參數(shù)，氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物的抗菌作用主要與峰濃度密切相關(guān)，而與作用時(shí)間關(guān)系不大。增加單次給藥劑量，可提高這類(lèi)藥物的臨床療效，但需要注意不能超過(guò)最低毒性劑量[10]，有些氨基糖苷類(lèi)藥物的治療窗較窄，更應(yīng)密切關(guān)注。依據(jù)PK/PD理論進(jìn)行給藥，還能通過(guò)減少細(xì)菌與藥物的接觸時(shí)間，來(lái)防止產(chǎn)生鈍化酶。此外，對(duì)于氨基糖苷類(lèi)藥物來(lái)說(shuō)，日劑量單次給藥方案還可降低適應(yīng)性耐藥和耳腎毒性的發(fā)生率。雖然，氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物具有耳毒性（永久性損傷第 8對(duì)腦神經(jīng)）和腎毒性，但研究發(fā)現(xiàn)，耳蝸毛細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞對(duì)氨基糖苷類(lèi)藥物的攝取具有飽和性，一定范圍的高濃度不會(huì)增加其攝取量；當(dāng)1日多次或持續(xù)靜脈滴注時(shí)，雖然Cmax相對(duì)較低，但是由于維持時(shí)間較長(zhǎng)，導(dǎo)致腎皮質(zhì)攝取較高比例的藥物，從而造成蓄積中毒；當(dāng)日1次給藥（相同日劑量）時(shí)，雖然 Cmax相對(duì)較高，但是藥物被腎皮質(zhì)的攝取并無(wú)明顯增加。需要注意的是，氨基糖苷類(lèi)藥物每日1次的給藥方案在兒童中應(yīng)盡量避免使用，因?yàn)閮和w內(nèi)氨基糖苷類(lèi)藥物的耳毒性與劑量呈正相關(guān)，常規(guī)劑量耳毒性發(fā)生率為2.8%，而大劑量時(shí)可達(dá)44%[11]。

氟喹諾酮類(lèi)藥物多數(shù)有較長(zhǎng)的 PAE，其 AUC/M IC和Cmax/M IC值和療效呈正相關(guān)，與耐藥性呈負(fù)相關(guān)[12]。當(dāng)AUC/M IC≥100和（或）Cmax/M IC≥10時(shí)，不僅可以達(dá)到最佳療效，還可以預(yù)防耐藥[13]。氟喹諾酮類(lèi)藥物的不良反應(yīng)呈濃度依賴性，日劑量單次應(yīng)用于這類(lèi)藥物的爭(zhēng)議較大，采用AUC/M IC評(píng)估更為合適。臨床用藥時(shí)，可參考 PAE、t1/2、Cmax/M IC、AUC0-24/M IC等來(lái)確定給藥間隔，日劑量1～2次給藥方案更為合適[14-15]。

3 依據(jù)PK/PD理論制訂給藥方案存在的不足

PK/PD參數(shù)為體外模型結(jié)果，未考慮機(jī)體對(duì)細(xì)菌及藥物的作用，而藥物在機(jī)體中與血漿蛋白結(jié)合、藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物及機(jī)體的內(nèi)環(huán)境都會(huì)對(duì)藥物作用產(chǎn)生影響[16]，如多數(shù)情況下，體內(nèi)的PAE長(zhǎng)于體外 PAE，在白細(xì)胞存在時(shí)，氨基糖苷類(lèi)和喹諾酮類(lèi)的PAE將更長(zhǎng)。另外，由于細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性，不同區(qū)域和不同時(shí)間獲得的 PK、PD參數(shù)會(huì)存在差異；對(duì)于某些特殊人群，如兒童、老年人、肝腎功能不全者、危重癥者以及燒傷患者等，存在特殊的病理生理?xiàng)l件，可使藥物PK和PD發(fā)生重要改變，從而影響治療效果。AUC等參數(shù)的測(cè)定需連續(xù)多次采集血樣，患者依從性差；未考慮如鋁、鎂等金屬制劑、腎小管阻斷劑如丙磺舒等藥物與抗菌藥物之間的相互作用；某些抗菌藥物的血濃度測(cè)定時(shí)間長(zhǎng)，很難滿足臨床急性感染性疾病治療的需求。

綜上所述，在選用抗菌藥物治療微生物感染時(shí)，除了需要考慮抗菌譜外，還應(yīng)充分了解每種抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)[17]、患者的具體生理病理情況、該地區(qū)的流行病學(xué)情況等，再依據(jù)不同種類(lèi)的抗菌藥物PK/PD參數(shù)制訂合理的臨床給藥方案，以保證藥物在體內(nèi)能最大程度地發(fā)揮藥效、殺滅感染灶病原菌，還可以防止或減緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。