貝伐單抗與培美曲塞及順鉑聯合治療晚期肺腺癌的臨床效果

肺癌是全球發病率最高的惡性腫瘤，在癌癥致死患者中占有較高比例。原發性肺癌中，肺腺癌約占40%[1]。肺腺癌早期以胸痛、咳嗽等呼吸系統癥狀為主，與普通呼吸系統疾病區別不明顯，極易被患者忽視，發現時往往已進展至晚期且發生轉移，從而失去手術機會[2]。目前，臨床治療常采用培美曲塞和順鉑聯合治療，此方案能夠延長患者的生存周期，提高其生活質量，但不良反應較大。本研究收集2016年7月至2017年8月瓦房店市中心醫院腫瘤科收治的晚期肺腺癌患者 80例，評價貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯合治療晚期肺腺癌的臨床效果及其對血清血管內皮細胞生長因子（VEGF）的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月至2017年8月瓦房店市中心醫院腫瘤科收治的晚期肺腺癌患者80例作為研究對象，按照臨床治療方法分為觀察組和對照組，每組 40例。觀察組患者中，男 24例，女16例，年齡 45～77歲，平均（59±12）歲；腫瘤TNM分期：Ⅲb期13例，Ⅳ期27例；初治16例，復治24例。對照組患者中，男22例，女18例，年齡46～80歲，平均（58±11）歲；腫瘤TNM分期：Ⅲb期11例，Ⅳ期29例；初治14例，復治26例。兩組患者基本資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例納入及排除標準 納入標準：①綜合病史、臨床表現及病理學檢查證實為晚期（Ⅲb/Ⅳ期）肺腺癌；②預計生存期＞3個月；③美國東部腫瘤協作組體能狀態評分標準（ECOGPS）≤2分；④患者均自愿簽署了知情同意書，依從性好，可配合檢查治療與隨訪。排除標準：①合并嚴重肝、腎功能不全；②存在精神疾病史、認知功能障礙，無法正常交流；③臨床資料不完整或中途退出、失訪病例。

1.3 治療方法 兩組患者均在化療開始前至少5 d補充葉酸和維生素 B12，葉酸需一直服用到化療結束21 d后，維生素B12需每三個療程補充1次。化療前1 d進行保肝、保護胃黏膜治療，化療前30 m in給予5-羥色胺受體拮抗劑及地塞米松以減輕惡心、嘔吐反應。觀察組患者第 1天靜脈滴注貝伐單抗（7.5 mg/kg）+培美曲塞（500 mg/m2），第3天靜脈滴注順鉑（7.50 mg/m2），21 d為1個治療周期，共治療 6個周期。對照組患者治療方案的培美曲塞、順鉑的用法及用量同觀察組，但不給予貝伐單抗，21 d為1個治療周期，共治療6個周期。化療中期若出現骨髓抑制需給予升血藥物，化療結束后均給予托烷司瓊5 mg。

1.4 觀察指標 近期療效評價：每兩周進行1次影像學腫瘤評估，根據實體瘤療效評價標準（RECIST）將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、惡化（PD）。同時于初診時與治療結束時，采集患者清晨空腹肱靜脈血，采用酶聯免疫吸附法測定血清血管內皮細胞生長因子（VEGF）水平。

1.5 療效判定標準 完全緩解：病灶徹底消失；部分緩解：病灶最大直徑總和減少超過 30%；穩定：病灶面積無變化，或最大直徑總和減少低于 30%；惡化：病灶擴大或轉移[3]。治療總有效率（%）=CR率+PR率，控制率（%）=CR率+PR率+SD率。

1.6 統計學分析 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理，計量資料以±s表示，VEGF水平組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，兩組治療有效率和控制率組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果比較 兩組患者均完成6個周期的化療治療，療效評估顯示觀察組治療總有效率與控制率均明顯高于對照組，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 治療前后 VEGF水平比較 兩組患者初診時VEGF水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療結束時，觀察組患者的VEGF水平明顯降低，且顯著低于對照組，組間比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后VEGF水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后VEGF水平比較(±s)

組別 例數 初診時(pg/ml) 治療結束(pg/ml)對照組 40 874±85 91±10觀察組 40 878±87 34±8 t值 0.962 13.477 P值 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

肺腺癌是一種常見的肺部惡性腫瘤，也是肺癌的主要病理類型，近年來其發病率呈上升趨勢，對人們的生命安全造成極大威脅[4]。隨著醫學技術的快速發展，肺腺癌的治療技術越來越先進，靶向藥物治療等新型方法也取得了突破性進展。但目前晚期肺腺癌仍以傳統化療為主，以鉑類為基礎聯合三代化療藥物仍然是一線標準方案[5]。多種化療藥物聯合使用可有效延長患者的生存時間，提高生存質量，但以順鉑等為基礎的標準化療方案其不良反應發生率較高。因此，需要尋找一種更加安全可靠的化療方案以增強療效、減少不良反應。

順鉑是治療惡性腫瘤的常用藥物，屬于重金屬化療藥物[6]，通過損傷腫瘤細胞膜結構實現抑制癌細胞DNA復制過程，是晚期非鱗非小細胞肺癌聯合化療的基礎藥物。培美曲塞是一種多靶點抗葉酸藥物[7]，通過降低機體內胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶和二氫葉酸還原酶的活性抑制腫瘤細胞DNA復制，使腫瘤細胞停滯于DNA合成期，進而實現抗腫瘤目的。由于二者代謝過程和藥理作用不同，臨床應用中可以互相補充，近年作為肺癌常用化療方案進行應用。

VEGF與其受體結合后誘導腫瘤血管生成，能夠調節血管通透性和滲漏性，在惡性腫瘤的發生和發展過程中發揮著重要的調控作用[8]。一方面，通過增大內皮細胞間隙，導致血管通透性增加，使腫瘤細胞獲得更多的營養；另一方面，滲漏性增加導致腫瘤細胞透過血管壁經血液向遠處轉移。既往研究發現[9]，通過阻斷 VEGF因子與其受體結合抑制腫瘤血管生成，近年來抗血管生成治療已經成為惡性腫瘤治療的一個新方向。

貝伐單抗是一種重組人源化單克隆IgG1抗體，能夠與 VEGF-A特異性結合，阻斷其與內源性VEGF-2相結合，從而抑制VEGF表達，減少腫瘤血液、氧氣及營養物質供應，最終達到抑制腫瘤生長的目的[10]。對于早期腫瘤患者，貝伐單抗通過促進腫瘤營養血管退化達到縮小腫瘤體積的目的；對于中期腫瘤患者，貝伐單抗通過降低血管壁的通透性確保化療藥物到達腫瘤內部，從而增強化療藥物的臨床應用效果[11]；對于晚期腫瘤患者，貝伐單抗仍可以通過有效控制腫瘤營養血管再生，從而抑制腫瘤生長，延長患者的生存時間。

本研究表明，觀察組40例患者采用貝伐單抗聯合培美曲塞加順鉑治療后，實體瘤控制效果滿意，治療總有效率和控制率分別為67.5%、87.5%，明顯高于對照組的47.5%和70.0%，兩組差異均有統計學意義。此外，觀察組患者治療結束時 VEGF水平明顯降低，低于對照組，差異有統計學意義，提示貝伐單抗對 VEGF的抑制作用明顯。既往研究發現，貝伐單抗抑制 VEGF后會導致血管舒張釋放減少，從而引起高血壓[12]，故臨床用藥時需要注意患者的血壓變化，并根據實際情況進行對癥治療。此外，由于本研究樣本量有限，其用藥安全性需要今后進一步擴大樣本量和研究周期進行證實。

綜上所述，貝伐單抗聯合培美曲塞加順鉑治療晚期肺腺癌較單純化療具有更高的臨床效益，但在應用過程中需注意控制高血壓風險。