視神經脊髓炎星形膠質細胞損害與神經功能缺損的相關性分析

張麗文+張暉+牛慧莉

【摘要】 目的：探討水通道蛋白4抗體（AQP4-Ab）、載脂蛋白E（ApoE）、白介素-6（IL-6）在評價視神經脊髓炎星形膠質細胞損害與患者功能缺損關系中的臨床價值。方法：選取2015年5月-2017年4月于本院神經內科進行診治的116例急性發病期視神經脊髓炎（NMO）患者作為NMO組，選取同期本院門診收治的緊張性頭痛患者50例作為對照組。比較兩組患者血清和腦脊液中AQP4-Ab、ApoE、IL-6水平，以及相關指標的Spearson相關性分析。結果：NMO組患者血清AQP4-Ab、IL-6水平均顯著高于對照組，ApoE水平顯著低于對照組（P<0.05）。NMO組患者腦脊液AQP4-Ab、IL-6水平均顯著高于對照組，ApoE水平顯著低于對照組（P<0.05）。經過Spearson相關性分析，NMO組患者腦脊液中AQP4-Ab與ApoE呈負相關關系，與IL-6呈正相關關系。經過Spearson相關性分析，NMO組患者腦脊液中AQP4-Ab、IL-6與EDSS評分呈正相關關系，ApoE與EDSS評分呈負相關關系。結論：NMO患者會伴隨明顯星形膠質細胞損害，其損害程度與患者神經功能缺損有關，且AQP4-Ab、APOE、IL-6水平在NMO疾病的發生發展過程中有重要作用。

【關鍵詞】 水通道蛋白4抗體； 載脂蛋白E； 白細胞介素-6； 視神經脊髓炎

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical value of aquaprin 4 antibody（AQP4-Ab），apolipoprotein E（ApoE） and interleukin-6（IL-6） in evaluating the relationship between astrocyte damage and functional impairment in patients with neuromyelitis optica（NMO）.Method：From May 2015 to April 2017，116 patients with acute onset NMO treated in department of endocrinology of our hospital were selected as NMO group.50 patients with tension headache treated in our hospital during the same period were selected as the control group.The levels of AQP4-Ab，ApoE and IL-6 in serum and cerebrospinal fluid of two groups were compared，and Spearson correlation analysis of related indexes.Result：The serum levels of AQP4-Ab and IL-6 in NMO group were significantly higher than those in the control group，and the level of ApoE was significantly lower than that in the control group（P<0.05）.The levels of AQP4-Ab and IL-6 in CSF of NMO group were significantly higher than those in control group，and the level of ApoE was significantly lower than that of the control group（P<0.05）.Through Spearson correlation analysis，AQP4-Ab in CSF of patients in NMO group was negatively correlated with ApoE，and positively correlated with IL-6.Through Spearson correlation analysis，the cerebrospinal fluid AQP4-Ab，IL-6 and EDSS score in NMO group were positively correlated，and ApoE and EDSS scores were negatively correlated.Conclusion：NMO patients are associated with obvious astrocyte damage，and the extent of damage is related to neurological impairment，and the levels of AQP4-Ab，APOE and IL-6 play an important role in the pathogenesis and development of NMO.

【Key words】 Aquaprin 4 antibody； Apolipoprotein E； Interleukin-6； Neuromyelitis optica

First-authors address：Inner Mongolia International Mongolian Hospital，Hohhot 010065，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.02.012

視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）屬于中樞神經系炎性統脫髓鞘神經疾病，是一種選擇性自身免疫性疾病，主要侵襲性損傷機體的視神經和脊髓，可引發視神經炎或脊髓炎，其病理病變為脫髓鞘，逐漸形成硬化斑及壞死空洞，同時血管周圍還會伴發炎性細胞的浸潤[1-2]。越來越多的研究表明，水通道蛋白4抗體（aquaprin 4 antibody，AQP4-Ab）是NMO-IgG識別的靶分子，在NMO發病機制中具有重要作用[3]。載脂蛋白E（apolipoprotein，ApoE）主要由星形膠質細胞合成，參與中樞神經系統中脂質的轉運[4]。當星形膠質細胞受損時，會高表達白介素-6（interleukin-6，IL-6），推測IL-6參與NMO的發病過程[5]。因此，為了探討AQP4-Ab、APOE、IL-6在評價視神經脊髓炎星形膠質細胞損害與患者功能缺損關系中的臨床價值，選取本院神經內科收治的116例急性發病期NMO患者進行研究，該研究已經倫理學委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。現報告如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 在2015年5月-2017年4月期間，有116例急性發病期NMO患者于本院內分泌科進行診治，納入標準：所有患者均符合2006年Wingerchuk修訂的NMO診斷標準[6]；視神經炎；急性脊髓炎；NMO-IgG血清陽性；腦部影像學檢查不符合典型多發性硬化。排除標準：發病前1個月接受激素、免疫球蛋白及其他免疫抑制治療；疾病緩解期。選取同期本院門診收治的緊張性頭痛患者50例作為對照組，納入標準：無神經系統損害的陽性體征；頭顱MRI、CT檢查正常。

1.2 方法 兩組患者在入院后同一天抽取靜脈血4 mL，3000 r/min離心獲得血清樣品，保存于-80 ℃待檢。在同天兩組患者均進行腰椎穿刺，吸取3 mL腦脊液樣本，保存于-80 ℃待檢。AQP4-Ab采用酶聯免疫法檢測，試劑盒來自上海羽朵生物科技有限公司。ApoE采用酶聯免疫法檢測，試劑盒來自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。IL-6采用化學發光免疫分析法檢測，試劑盒來自北京普恩光德生物科技開發有限公司。檢測設備為美國貝克曼庫爾特公司DXI800全自動化學發光儀。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計學軟件，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。采用Spearman對NMO的相關指標進行相關性分析。檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 NMO組中，男9例，女107例，年齡16～70歲，平均（42.15±11.37）歲，根據臨床擴展致殘量表評分（expanded disability status scale，EDSS），分為低分組（≤2.5分）23例，中分組（2.5～6分）72例，高分組（≥6分）21例。對照組中，男4例，女46例，年齡17～77歲，平均（41.85±10.39）歲。兩組患者基本資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者血清AQP4-Ab、ApoE及IL-6水平比較 NMO組患者血清AQP4-Ab、IL-6水平均顯著高于對照組，ApoE水平顯著低于對照組（P<0.05），見表1。

2.3 兩組患者腦脊液AQP4-Ab、ApoE及IL-6水平比較 NMO組患者腦脊液AQP4-Ab、IL-6水平均顯著高于對照組，ApoE水平顯著低于對照組（P<0.05），見表2。

2.4 NMO組患者腦脊液中AQP4-Ab與ApoE、IL-6的相關性分析 經過Spearson相關性分析，NMO組患者腦脊液中AQP4-Ab與ApoE呈負相關關系，與IL-6呈正相關關系，見表3。

2.5 NMO組腦脊液中AQP4-Ab、ApoE、IL-6水平與EDSS評分的相關性分析 經過Spearson相關性分析，NMO組患者腦脊液中AQP4-Ab、IL-6與EDSS評分呈正相關關系，ApoE與EDSS評分呈負相關關系，見表4。

3 討論

NMO是選擇性損傷中樞神經系統的視神經和脊髓的自身免疫性脫髓鞘疾病， NMO多發于女性，且大多為中年婦女[7-8]。NMO的臨床癥狀較為嚴重，且病情進展快，發作頻繁，受損脊髓節段多。NMO造成損害的部位包括視神經、延髓頸髓交界以及多個脊髓節段，脫髓鞘、神經元和軸突的損傷都非常嚴重[9-10]。因此其預后差，致殘率較高。星膠質細胞在中樞神經系統中廣泛存在，對神經元產生營養、支持作用，且參與機體的組織修復、免疫防御機制等生理過程。研究表明，NMO患者會出現星膠質細胞損害及血腦屏障的破壞[11]。

許多研究表明，在NMO的發病機制中，AQP4-Ab有重要意義[12]。AQP4-Ab表達陽性導致NMO患者出現神經功能缺損的原因可能有[13-14]：（1）AQP4-Ab與血腦屏障的破壞有關；（2）AQP4-Ab進入中樞神經系統后，AQP4-Ab與視神經上的AQP4結合，可激活補體依賴性細胞毒性，以及抗體依賴細胞介導的細胞毒性，對星形膠質細胞造成損害，以及促使神經膠質不斷增生；（3）AQP4-Ab可激活炎癥免疫反應，促進細胞因子分泌，導致炎性細胞浸潤，使得神經元胞體和少突膠質細胞發生壞死，引起廣泛性脫髓鞘病變，最終導致出現神經功能缺損癥狀。本研究結果中，NMO組患者血清及腦脊液AQP4-Ab水平均顯著高于對照組（P<0.05）。提示星膠質細胞的損害與AQP4-Ab水平提高有關。

在中樞神經系統內，ApoE主要由星形膠質細胞合成，其主要對中樞神經系統內的脂類代謝起調節作用，如ApoE轉運的脂質可用于神經軸突的生長和髓鞘的合成[15-16]。其還具有保護血腦屏障、保護神經及調節機體免疫功能等作用。AQP4-Ab對血腦屏障的損害，會使血腦屏障的通透性增加，進而使大量炎性因子和抗體通過血腦屏障，浸潤中樞神經系統，而ApoE可通過調節星膠質細胞的緊密性，來維護血腦屏障的完整[17]。因此，可以推測ApoE對NMO患者的神經具有保護作用。本文研究結果中，NMO組患者血清及腦脊液ApoE水平均顯著低于對照組（P<0.05）。另外，經過Spearson相關性分析，NMO組患者腦脊液中AQP4-Ab與ApoE呈負相關關系。提示ApoE對于神經細胞具有保護作用，而星膠質細胞的損害使ApoE水平顯著下降。

血腦屏障的破壞會導致炎性反應的發生，進而促使IL-6、IL-10等炎性因子高表達[18]。IL-6可以通過Janus激酶/信號轉導和轉錄激活子通路激活對細胞的損傷。有研究表明，星膠質細胞受損后，可大量分泌炎性因子IL-6，而IL-6又可促進漿細胞活性的提高，從而產生更多的AQP4-Ab[19-20]。另外，IL-6還可激活無活性的基質金屬蛋白酶（MMPs），進一步對血腦屏障及血腦脊液屏障造成破壞，促使大量AQP4-Ab進入中樞神經系統，最終引發NMO。本研究結果顯示，NMO組患者血清及腦脊液IL-6水平均顯著高于對照組（P<0.05），NMO組患者腦脊液中AQP4-Ab與IL-6呈正相關關系，與ApoE呈負相關關系。另外，經Spearson相關性分析，NMO組患者腦脊液中AQP4-Ab、IL-6與EDSS評分呈正相關關系，ApoE與EDSS評分呈負相關關系。說明NMO患者的IL-6、ApoE與AQP4-Ab、疾病嚴重程度均有關。因此，此三項指標對NMO疾病的嚴重程度具有一定的預測作用，可以作為臨床疾病預后的參考指標。endprint

綜上，NMO患者會伴隨明顯星形膠質細胞損害，其損害程度與患者神經功能缺損有關，且AQP4-Ab、ApoE、IL-6水平在NMO疾病的發生發展過程中有重要作用。

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（收稿日期：2017-08-30） （本文編輯：程旭然）endprint