血管加壓素的心血管效應與臨床應用研究進展

韋有全+黃海清

【摘要】 血管加壓素在臨床上又稱為精氨酸血管加壓素、垂體后葉加壓素，屬于臨床常用的抗利尿激素之一，可有效促進血管收縮，具有較顯著的抗利尿作用，該藥物主要是通過直接刺激平滑肌V1受體而發揮藥效，主要作用為調節機體的滲透壓，對保持心血管穩定、維持血流動力學以及維持內環境穩定具有較積極的意義。同時，有研究顯示，該藥物可在一定程度上調節機體的中樞神經系統、認知功能、記憶功能等。目前，臨床常將其用于治療各類疾病中，其中以心血管疾病較為常見。由于血管加壓素的作用機制較復雜，為便于臨床更好運用血管加壓素，有必要對血管加壓素的相關知識進行分析研究。本文將對血管加壓素進行分析和綜述，主要對血管加壓素的作用機制以及血管加壓素對嚴重低血壓、心肺復蘇、血管擴張性休克、門脈高壓征等疾病的應用效果進行詳細分析，以此為臨床應用血管加壓素提供依據。

【關鍵詞】 血管加壓素； 臨床應用； 心血管效應； 心肺復蘇； 血管擴張性休克； 門脈高壓征

【Abstract】 Vasopressin also known in clinic for arginine vasopressin and vasopressin，which belongs to one of the clinical commonly used antidiuretic hormone can effectively promote vasoconstriction，has significant anti diuretic effect，the drug is mainly effect by direct stimulation of smooth muscle V1 receptor.A major role for osmotic adjustment of body pressure，to maintain cardiovascular stability，maintain hemodynamics and maintain a stable internal environment has positive significance，at the same time，studies have shown that the drug can regulate the body's central nervous system to a certain extent，cognitive function，memory function and so on.At present，it is often used for clinical treatment all kinds of diseases，including cardiovascular diseases are more common.The mechanism of hormone vasopressin is relatively complex，in order to facilitate better clinical use of vasopressin，it is necessary to vasopressor related knowledge into pigment this paper will study.Analysis of vasopressin were reviewed on blood vessels，mainly on the effect of vasopressin and vasopressin on the mechanism of severe hypotension，cardiopulmonary resuscitation，vasodilatory shock，a detailed analysis of the application effect of portal hypertension and other diseases，in order to provide the basis for clinical application of hormone vasopressin.

【Key words】 Vasopressin； Clinical application； Cardiovascular effect； Cardiopulmonary resuscitation； Vascular dilatation shock； Portal hypertension syndrome

First-authors address：The Second Peoples Hospital of Qinzhou，Qinzhou 535099，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.02.034

血管加壓素（Arginine vasopressin，AVP）在機體內的主要作用是調節滲透壓、調節心血管穩定、維持內環境穩定，此外還參與中樞熱調節、中樞痛覺調節等，并對認知、記憶和行為調節等可能產生影響。AVP合成后經突觸進入腦垂體后葉，并貯存其中及釋放，因而“垂體后葉素”中含有AVP，因也稱為垂體后葉加壓素（Pituitarii Posterrioris，Pitressin）。AVP最早被發現有抗利尿作用，故又稱抗利尿激素（Antidiuretic hormone，ADH）。隨著生物制藥技術以及對AVP受體的深入研究，AVP受體拮抗劑以逐步在臨床上廣泛應用并取得良好的臨床效果，其中托伐普坦（Tolvptan）用于心力衰竭合并低鈉血癥患者，能顯著增加患者尿量、改善心力衰竭的癥狀，對提高血清鈉水平方面效果顯著。

1 血管加壓素概述

血管加壓素是在下丘腦（主要在視上核、室旁核）的神經元中合成、由九個氨基酸構成的環狀活性分子，其分子量近似1 000 kDa。在人下丘腦合成的血管加壓素中，因第八位氨基酸是精氨酸，故又稱為精氨酸血管加壓素。AVP大部分在肝、腎內通過二硫基的還原、肽鏈裂解而被代謝，少量完整的AVP由腎臟清除，AVP的血漿半衰期為5～20 min（或10～35 min）。endprint

導致體內AVP釋放增加的主要因素有：血漿滲透壓增高（通過滲透壓感受器的作用途徑使AVP釋放增加）、血容量減少（通過低壓容量感受器的作用使AVP釋放增加）、低血壓（通過高壓感受器對AVP釋放的抑制作用解除而增加AVP的釋放）。此外，其他因素一些也影響AVP的釋放，如傷害性刺激、情緒應激變化、高碳酸血癥、低氧血癥均可導致AVP釋放增加。兒茶酚胺、乙酰膽堿、組胺、尼古丁、血管緊張素-Ⅱ（AT-Ⅱ）、前列腺素（PC）等物質可促進AVP的釋放；而血管緊張素轉換酶抑制劑、鴉片樣物質、心鈉素（ANP）等物質卻可抑制AVP的釋放[1]。

2 血管加壓素的作用機制

AVP通過與其對應的受體結合而發揮相應作用。機體內能與AVP結合的受體有四種，即：V1受體（又稱為V1a受體）、V2受體、V3受體（又稱為V1b受體）、催產素受體（OTRs）。

V1受體主要分布在全身血管平滑肌，少量分布在肝細胞、血小板、腦干。分布在全身血管平滑肌的V1受體興奮后引起血管平滑肌收縮，產生外周血管收縮作用，即使AVP低于最大抗利尿作用濃度時，也能產生此作用。V1受體被AVP激動后引起血管收縮的機制是：V1受體激活后，通過G蛋白與磷脂酶C（PLC）耦聯，細胞內Ca濃度增加使血管平滑肌收縮。其他分布于血管外的V1受體激動后的作用是：興奮血小板V1受體使血小板活化，興奮肝細胞V1受體導致糖元分解，興奮腦干V1受體可能與壓力反射調節有關。

V2受體主要分布在腎臟集合小管。AVP興奮V2受體后產生抗利尿作用，其機制是：通過G蛋白與腺苷環化酶耦聯，該V2受體興奮后使環化單磷酸腺苷（cAMP）增加，蛋白激酶A激活和水通道插入腎集合小管細胞的腔膜，增加對水的通透性，水重吸收增加，最終產生抗利尿作用。

V3受體主要分布于腦垂體前葉。AVP興奮V3受體后最具特征的作用是增加促腎上腺皮質激素（ACTH）的釋放，其機制是：與多種第二信使耦聯，通過激活蛋白激酶C（PKC）增加促腎上腺皮質激素的釋放。此外，V3受體還有其他作用，如：參與中樞心血管功能調節、機體的熱調節、中樞痛覺調節等，對認知、記憶和行為調節等也可能產生影響。

能與AVP結合的催產素受體（OTRs）分布在冠狀動脈、腦動脈和肺動脈的內皮細胞。AVP結合催產素受體后，激活內皮型一氧化氮合酶（eNOS），釋放一氧化氮（NO），引起血管平滑肌松弛，介導血管舒張。

目前應用的血管加壓素及其衍生物主要有：AVP（精氨酸血管加壓素）、去氨加壓素（Desmopressin，彌凝）、特利加壓素（Terlipressin，可利新）和鳥氨酸血管加壓素。這些藥物對體內各種AVP受體的選擇性有所不同，如：AVP（精氨酸血管加壓素）可作用于V1、V2、V3受體，去氨加壓素（Desmopressin，彌凝）主要作用于V2受體，特利加壓素（Terlipressin，可利新）為賴氨酸血管加壓素，可特異性激動V1受體，鳥氨酸血管加壓素則主要作用于V1受體。

機體心血管功能的穩定維持，依賴于交感神經系統、腎素血管緊張素系統、血管加壓素系統等三者的共同作用。AVP是機體內的一種應激激素，當交感神經系統、腎素血管緊張素系統功能正常時，AVP血漿濃度的變化對血壓的影響不明顯。生理情況下，AVP的加壓效應因心臟的壓力調節反射引起心率減慢而緩和，并比其他血管收縮劑更易引起心動過緩。當交感神經系統、腎素血管緊張素系統功能低下時，AVP血漿濃度的增高（>2 ng/L），可增加外周血管阻力，從而使血壓升高。

不同部位血管對AVP的反應是有差別的。各部位血管對AVP收縮反應的強弱順序為：皮膚動脈>大腦基底動脈>腎動脈>冠狀動脈>骨骼肌動脈。AVP對肺動脈無明顯收縮作用。

外源性AVP對重要器官的影響為：對冠脈血管有一定的收縮作用，對心肌有負性變力作用，能增加腦血流量，提高腦氧供。

3 血管加壓素對循環系統影響的臨床應用

3.1 麻醉手術中嚴重低血壓中的應用 手術麻醉中可出現對常規劑量兒茶酚胺治療不敏感的低血壓。低血壓對兒茶酚胺治療不敏感的原因可能是：麻醉藥或方法（如全麻和椎管內阻滯聯合麻醉）對交感神經系統的嚴重抑制；術前長期應用血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ拮抗劑和β受體阻滯劑；嗜鉻細胞瘤切除后兒茶酚胺水平不足；嚴重酸中毒；血管擴張性休克等。麻醉中若出現常規劑量兒茶酚胺治療效果不敏感的低血壓，可靜脈注射特利加壓素1 mg或靜脈注射AVP 10～20 U[2]。

3.2 血管加壓素在血管擴張性休克中的應用 血管擴張性休克是指雖然大量補充容量和不斷增加兒茶酚胺劑量，仍出現進行性的全身血管擴張、嚴重低血壓和組織低灌注為臨床特點的休克狀態。血管擴張性休克可見于：感染性休克、出血性休克晚期、過敏性休克、體外循環后休克、器官移植（如心臟移植、肝移植）術后休克、血流動力不穩定的器官移植供者[3]。目前認為，引起血管擴張性休克的可能機制是：（1）機體內血管擴張因子大量產生（如NO）；（2）兒茶酚胺α1受體不敏感或數量下調；（3）血管平滑肌細胞膜上ATP敏感的K通道（KATP）受激活開放；（4）體內血管加壓素絕對或相對不足（<10 ng/L）[4]。

3.2.1 外源性AVP在感染性休克患者的應用 感染性休克時的血漿AVP濃度變化規律是：休克早期時內源性AVP分泌增多，血漿AVP濃度增高（>100 ng/L），利于動脈血壓的穩定。休克晚期內源性AVP分泌減少，血漿AVP濃度降低，AVP不足甚至耗竭。

Sharshar等[5]的研究發現：AVP在感染性休克發生后最初6 h迅速增加，24～36 h后迅速下降，休克時間越長濃度降低越明顯。約1/3的患者在收縮壓低于100 mm Hg時，血漿AVP人仍低于3.6 pg/mL，呈現AVP相對不足。Jochberger等[6]的前瞻性研究發現：以入院24 h為觀察點，感染性休克患者的AVP為（8.7±4.3）pg/mL，低于同期心源性休克患者的（26.3±39.5）pg/mL。22.2%的感染性休克患者，收縮壓低于70 mm Hg時，血漿AVP濃度仍低于10 pg/mL。提示感染性休克患者AVP不足是重要原因。AVP不足的可能原因：垂體中AVP儲存耗竭、自主神經功能降低或高水平的腎上腺素對AVP的釋放產生中樞抑制、NO的大量產生抑制神經元釋放AVP。endprint

感染性休克患者應用外源性AVP的益處：對腎血管的收縮作用弱于兒茶酚胺類藥物，在升高血壓時能增加腎臟的灌注；能增強兒茶酚胺類藥物的血管作用，可減少其用量；可增加心、腦、肺的血流灌注；應用時不增加心率，不增加心肌氧耗，不增加肺動脈壓力[7]。Gordon等[8]的研究發現：AVP在改善全身血流動力學提高平均動脈壓的同時，并不損害腦或腸系膜的血流灌注。在感染性休克患者中，心率過快預示著高死亡率，AVP較去甲腎上腺素能降低心室率，從而更能降低非重癥休克患者的死亡率。

Dünser等[9]的研究發現：兒茶酚胺不敏感的休克患者，靜脈輸注AVP后體循環阻力增加56%，MAP提高29%，同時NE用量減少72%。血管擴張性休克患者以AVP+NE聯合靜脈輸注，較單獨應用NE靜脈輸注，MAP、CI均較高，而心動過速發生率及NE用量均較低。

Luckner等[10]的研究發現：小劑量靜脈輸注AVP，能提高血管擴張性休克患者的MAP及體循環阻力，而心率、中心靜脈壓、平均肺動脈壓有所降低。提出在NE需求量達到0.6 μg/（kg·min）前開始輸注AVP，可改善血管擴張性休克患者的預后。

Lodha等[11]的研究：對109例對兒茶酚胺不敏感的新生兒、兒童和青少年休克患者回顧性分析發現，靜脈輸注小劑量AVP，也能明顯提高MAP，增加尿量，降低兒茶酚胺的需求量。

3.2.2 外源性AVP在體外循環心血管手術后血管擴張性休克的應用 體外循環心血管手術后可出現血管擴張性休克。Argenziano等[12]認為，體外循環后具備以下條件，可判斷為血管擴張性休克：（1）MAP<70 mm Hg；（2）CI>2.5 L/（min·m2）；（3）去甲腎上腺素依賴。

Jochberger等[13]的研究發現對體外循環心臟術后，患者血漿AVP濃度連續性監測發現，心臟術后相對AVP缺乏，可能導致心臟術后血管擴張性休克的發生，小劑量AVP應用可減少心臟術后患者血管擴張性休克的發生，減少兒茶酚胺類藥物的劑量。

Alten等[14]通過對復雜先天性心臟病患兒的研究發現：小劑量的AVP在體外循環心臟術后的應用主要的作用是在于降低兒茶酚胺的用量、減少液體補充量，從而減少心臟前負荷，減輕術后心臟做功，減少充血性心力衰竭的發生，但這一說法并未得到廣泛的認可[15-16]。

Argenziano等[17]的研究發現：在體外循環后行左室輔助的血管擴張性休克5例患者中，應用外源性AVP后，MAP由（57±4）mm Hg提高到（84±2）mm Hg，SVR由（813±113）dyn·s·cm-5提高到（1188±87）dyn·s·cm-5，并且有4例患者在15 min內可以脫離去甲腎上腺素的使用。

Stefant等[18]的研究發現：體外循環中低血壓應用苯腎上腺素和去甲腎上腺素治療效果不好時，使用AVP后能恢復血管張力。

Tracy等[19]建議：對體外循環后血管擴張性低血壓外源性AVP的使用方法：先靜脈給予負荷量10 U，接以14 U/h持續靜脈注射，根據血壓改善情況可減至7 U/h，持續靜脈注射速度<0.1 U/min。

Bomberg等[20]的研究發現：在心臟手術體外循環時，加用AVP使全身血管阻力（SVR）在體外循環期間保持比較恒定水平，對內臟血流分配起到明顯的平衡作用，空腸微血管流量和氧飽和度在體外循環期間保持恒定，對保護體外循環期間及心臟手術后胃腸道功能有積極作用。

外源性AVP在血管擴張性休克中應用尚需解決的問題。外源性AVP在血管擴張性休克的作用機制尚不明確。目前提出的可能機制是：（1）直接作用V1受體，引起細胞內Ca濃度升高導致血管收縮；（2）以濃度依賴的方式抑制KATP的開放，并通過激活鈣調蛋白而影響核轉錄因子調節基因的轉錄，下調KATP亞基編碼基因的表達；（3）抑制細胞因子誘導的NO產生；（4）增強休克狀態下血管反應性及對Ca的敏感性。

應用外源性AVP對機體可以產生的一些不利影響，其中包括：（1）因腸系膜血管對AVP的收縮反應比其他小動脈更敏感，故易加劇腸道黏膜損傷；（2）降低心臟功能，減少心輸出量；（3）可降低肝功能，轉氨酶升高；（4）可增加血漿血管性假血友病因子（vWF）的含量，增強血小板的黏附，從而增加血栓形成的風險，使血小板數量減少，導致凝血功能紊亂[21]。

外源性AVP應用方法尚有待深入研究。用量如何合適？何時應用合適？有否足夠可靠的臨床研究證據支持？因單獨使用外源性AVP時所需劑量較大（AVP>0.1 U/min），且安全劑量很窄，可出現胃腸道缺血、心排血量下降、氧輸送和氧攝取降低等不良影響，故目前多主張小劑量AVP（0.01～0.04 U/min）與去甲腎上腺素聯合應用。應用特利加壓素時，靜脈注射1～2 mg/次。

3.3 血管加壓素在心肺復蘇中的應用 常規心肺復蘇期間，腎上腺髓質被激活，釋放大量內源性兒茶酚胺，內源性腎上腺素濃度可達10 000 ng/L。若加上外源性腎上腺素，可導致腎上腺素能受體過度興奮，心肌氧耗增加、通氣/血流比例失衡，復蘇后室性心律失常及心功能不全的發生率增加，神經系統功能恢復效果不滿意。心肺復蘇時，高濃度的促腎上腺皮質激素與腎上腺皮質激素利于機體應激，有助除顫成功及自主循環的回復。

Albright等[22]的臨床隨機研究發現：電擊除顫中應用AVP 40u組，其自主循環恢復率和24 h生存率高于應用腎上腺1 mg組，AVP心肺復蘇效果優于腎上腺素。Achleitner等[23]臨床研究發現：一些病例應用腎上腺素心肺復蘇無效后應用AVP復蘇成功。

Wenzel等[24]（奧地利LEOpold Franzans大學）的研究，比較血管AVP組（n=589）與腎上腺素組（n=597）對院外成人心臟驟停患者的心肺復蘇的效果。結果發現：AVP組29.0%的患者存活至入院，而腎上腺素組僅為20.3%。AVP組有6.2%的患者存活至出院，而腎上腺素組僅為1.7%。endprint

國內杜昌輝[25]對116例心肺復蘇患者進行臨床研究，腎上腺素組（n=56）：靜注腎上腺素1 mg/次，每3分鐘重復，至自主循環恢復。AVP+腎上腺素組（n=60）：靜注（腎上腺素1 mg+AVP 0.5 μg/kg）/次，每5分鐘重復，至自主循環恢復。結果發現：聯合用藥組自主循環恢復率63.3%，恢復時間為（8.2±2.2）min；而腎上腺素組為21.4%恢復時間為（20.3±4.2）min。聯合用藥組24 h存活率40%，出院存活率為30%；而腎上腺素組24 h存活率14.3%，出院存活率為7.1%。

歐洲復蘇學會將AVP 40u列為推薦藥，在成人室顫復蘇時可代替腎上腺素。2005年美國心臟學會的心肺復蘇指南中推薦每隔3～5 min靜脈推注腎上腺素1 mg或AVP 40u，AVP可經氣管或骨髓內給藥。有學者建議：先靜注腎上腺素1 mg，然后每隔3 min，輪換使用AVP（40 IU/次）與腎上腺素（1 mg/次），至自主循環恢復[26]。

外源性AVP利于心肺復蘇的原因可能是：AVP通過優先收縮皮膚、四肢、軀干等血管，改善心、腦等重要器官血流量，不增加心肌的氧耗，并能增加促腎上腺皮質激素的釋放，利于心肺復蘇的成功。AVP使主要器官血流增加后反饋作用于壓力感受器，可導致內源性兒茶酚胺的分泌相應減少。

然而，對于外源性AVP利于心肺復蘇仍存在質疑。Nozari等[27]的研究發現：AVP與腎上腺素的心肺腦復蘇效果無顯著性差異。Stiell等[28]對（n=200例）院內復蘇的效果研究表明：在成活出院、1 h生存率和神經功能恢復方面，AVP與腎上腺素相比并無優越性。此外，對未成年人心肺復蘇的效果尚缺乏可靠的臨床研究證據。心臟驟停的原因很復雜，這可能影響外源性AVP的應用效果。

3.4 門脈高壓癥中的應用 由于激動V1受體可使腹腔內臟血管床小動脈收縮，減少肝和腸的血流量，降低門脈壓力，因此門脈高壓癥患者應用合理外源性AVP可緩解其病情。臨床研究表明，應用特異性V1受體激動劑——特利加壓素，對門脈高壓癥患者治療效果顯著[29]。食管靜脈曲張出血時，可應用特利加壓素止血，用法是：特利加壓素1～2 mg/次，可間隔4～6 h靜注一次。肝腎綜合征時，可應用特利加壓素改善腎功能，用法是：特利加壓素0.5～2.0 mg/次，24 h內每間隔4～6 h靜注一次。

4 外源性AVP的副作用

心臟并發癥（心肌缺血、心肌梗死、室性心律失常等）、嚴重高血壓、嚴重胃腸道缺血、過敏反應、支氣管痙攣、外周血管痙攣、靜脈血栓形成等都是外源性AVP的副作用，其嚴重程度多與外源性AVP用量較高有關[30-31]。

綜上所述，血管加壓素對機體的作用是多方面的，較為復雜，尤以在心血管系統的作用突出、效果確切，在臨床應用過程中，也應注意其副作用，權衡利弊，嚴格掌握劑量。

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（收稿日期：2017-09-15） （本文編輯：程旭然）endprint