結締組織病相關肺間質纖維化臨床診治的“協和經驗”

蘇暄

肺間質病變的主要臨床表現為刺激性干咳和呼吸困難，結締組織病急性期死亡的主要原因是結締組織病繼發的肺間質病變，這種高發病率高致死率的并發癥，可以是結締組織病的首發癥狀，嚴重威脅患者生命，是臨床治療的難點。

近十幾年來，隨著治療水平和認識的提高，結締組織病（connective tissue disease，CTD）的治療和預后均獲得了顯著的改善，比如結締組織病紅斑狼瘡引起的腦病和腎病死亡率在降低，但結締組織病相關的肺間質病變缺乏有效的治療方法，結締組織病相關肺間質纖維化（CTD-ILD）、肺動脈高壓的高發病率和高死亡率等問題凸顯。

中華醫學會風濕病學分會副主任委員、北京協和醫院院長助理張炬教授介紹了CTD-ILD最新診療進展。肺間質病變（interstitial lung disease，ILD）是結締組織?。–TD）肺部受累的常見表現。不同的結締組織病的肺部病變部位存在差異，累及肺間質、肺氣道、胸膜、膈肌、血管、肺泡等解剖部位。系統性硬化病（SSc）、多發性肌炎（PM），皮肌炎（DM）、類風濕關節炎（RA）、混合性結締組織?。∕CTD）、原發性干燥綜合征（pSS）等風濕免疫病容易引起肺間質病變。

據北京協和醫院結締組織病住院患者統計，從2004年到2009年，短短5年，因CTD-ILD住院患者增加了近兩倍。由于易合并院內感染加重肺部病情導致呼吸衰竭，并不推薦肺間質病變患者住院，但由于患者病情過重不得不收入院的情況出現逐年上升。

1997年張炬教授團隊將本院住院患者與國外文獻報道的CTD-ILD發生率、嚴重度及病死率（5年內因呼吸衰竭死亡）進行了比較分析。結果顯示，系統性硬化病（SSc）、皮肌炎，多發性肌炎（DM/PM）和類風濕關節炎的肺間質病變發生率分別占據前三，近一半的系統性硬化病患者會發生肺間質病變。本院的數據提示這種肺間質病變十分嚴重，一半以上DM/PM（57.4%）的患者因呼吸衰竭而入院，1/3的皮肌炎患者因肺間質病變而死亡[31.9%（15/47）]。

在系統性硬化病患者（n=81）中，本院肺間質病變發生率為49.4%（40/81），國外文獻報道肺間質病變發生率為60%～100%；本院重度肺間質病變患者42.5%（17/40）；本院肺間質病變病死率為12.5%（5/40），國外為9%～30%。在皮肌炎/多發性肌炎（n=164）患者中，本院肺間質病變發生率為28.7%（47/164），國外文獻報道肺間質病變發生率為5%-10%；本院重度肺間質病變患者57.4%（27/47）。在類風濕關節炎患者（n=142）中，本院肺問質病變發生率為22.5%（32/142），國外文獻報道肺間質病變發生率10%-50%，本院重度肺間質病變患者6.3%（2/32）。本院肺間質病變病死率為0，國外<5%。

在系統性紅斑狼瘡患者（n=277）中，本院肺間質病變發生率為3.2%（9/277），國外文獻報道肺間質病變發生率為10%～50%；本院重度肺間質病變患者6.3%（2/32）。在原發性干燥綜合征患者（”n116）中，本院肺間質病變發生率為15.5%（18/116），國外文獻報道肺間質病變發生率為10%；本院重度肺間質病變患者11.1%（2/18）；本院肺間質病變病死率為11.1%（2/18），國外罕見。在混合性結締組織?。╪=62）患者中，本院肺間質病變發生率為14.5%（9/62），國外文獻報道肺間質病變發生率為30%-85%；本院重度肺間質病變患者22.2%（2/9），國外罕見。

還有一些其他的自身免疫性肝病，如原發性硬化性膽管炎（PSC）是以肝臟膽小管區域器官受累的免疫異常疾病。通過病理檢查發現，很多PSC患者也合并肺間質病變，最常見的是淋巴細胞間質性肺炎（LIP）。近20年來，由于原發性膽汁性肝硬化（PBC）常伴隨干燥綜合征等其他系統免疫性疾病，風濕免疫專業的醫師也十分關注這一領域，經常與肝臟、消化科和檢驗科共同討論一些相關的問題。除了肝臟病變之外，PBC合并干燥綜合征是發生肺間質纖維化的危險因素，也可以有LIP的表現。

CTD-ILD如何分類？

自身免疫特征的間質性肺炎（ILDs）分為各種病理亞型，如尋常型間質性肺炎（UIP）、非特異性間質性肺炎（NSIP）、脫屑性間質性肺炎（DIP）、隱源性機化性肺炎（COP）等。不同病理分型，其臨床預后不同。比如特發性UIP的預后較差，激素和免疫抑制劑治療效果不佳。

不同的結締組織病中的肺間質病變的組織病理學類型也是不同的。Park等2007年發表在《美國呼吸與危重癥監護醫學雜志》（AmJRespirCritCareMed）的研究指出，非特異性間質性肺炎（NSIP）在各種結締組織病中的占比不同。類風濕關節炎35.7%（10/28）、系統性硬化病65.7%（23/35）、多發性肌炎，皮肌炎87.5%（7/8）、混合性結締組織病100%（5，5）、原發性干燥綜合征63.6%（7/11）、系統性紅斑狼瘡100%（1/1）、CREST綜合征100%（2/2）、風濕性多肌病100%（2/2）。

結締組織病合并的肺間質病變不僅與病理分型有關，也與其潛在的自身免疫性疾病有關。因此，很多結締組織病可以合并不同類型的肺間質病變。研究發現，特發性的尋常型間質性肺炎，呼吸病學界一般不主張應用激素和免疫抑制劑治療，因為其對大多數的這類患者無效。隨訪結果顯示，繼發性肺間質病變與特發性肺間質病變的預后結果不同，特發性肺間質病變的生存率是很差的。對于很多自身免疫性疾病合并肺間質病變的患者，臨床上給予激素和免疫治療，還是有相當一部分患者的病情能得到穩定甚至好轉。

不同的結締組織病伴肺間質病變的臨床特征不同，如類風濕性關節炎（RA）合并尋常型間質性肺炎（UIP）或合并非尋常型間質性肺炎的臨床特征和預后也有差異。有自身免疫特征的間質性肺炎（ILDs）的分類有3種：第一種類型是具有肺問質病變，自身免疫性血清學檢查陽性，特異的結締組織病癥狀，即特異的結締組織病相關肺間質纖維化（CTD-ILD）。臨床經常可以看到確診類風濕關節炎或皮肌炎合并明顯的肺間質病變，但也有被誤當作特發性肺間質病變患者被收入呼吸科病房。20年前北京協和醫院呼吸科收治肺間質病變患者，免疫科進行會診時發現，90%的患者是免疫病相關的肺間質病變。第二種類型是具有肺問質病變，癥狀提示結締組織病但不特異，出現或發展自身免疫性血清學陽性>12個月，即未分化結締組織?。║CTD）間質性肺炎；第三種是具有肺間質病變，自身免疫性血清學檢查陰性，但仍存在結締組織病特征，即無法分類的肺間質病變（但不是特發性間質性肺炎）。這些患者給予激素和免疫制劑治療是有價值的。

大多數的結締組織病是以腦病、腎病、皮膚病變等為主。最近幾年也有研究提出，結締組織病發病可以是肺部表現為主的。臨床上的發病時間也是多樣的。有的患者是最早出現肺問質病變，多年后才出現類風濕關節炎；還有的患者出現類風濕關節炎表現，多年后不是關節而是肺部出現了問題，這類患者就是目前臨床非常關注的以肺部疾病表現的結締組織病，對他們的治療與特發性間質性肺炎有所區別。

CTD-ILD如何診斷？

結締組織病相關肺間質纖維化（CTD-ILD）的診斷主要是通過患者的病史、臨床表現、X線肺高分辨CT、肺功能測定、支氣管肺泡灌洗、血清學檢查等手段。高分辨CT可以幫助醫師判斷是早期的還是慢性的肺間質病變，是經典的尋常型間質性肺炎還是慢性非特異性間質性肺炎。支氣管肺泡灌洗檢查能為預后的判斷提供信息。肺間質病變患者常合并肺動脈高壓，超聲心動圖和右心導管檢查可以提供診斷依據。有的肺問質病變患者在呼吸科治療時在CT上觀察，病變明顯改善，但出院后憋氣無好轉，一氧化碳彌散功能明顯降低，超聲心動圖提示患者合并肺動脈高壓，因此應對肺間質病變患者進行綜合診斷和治療。

很多自身免疫疾病具有特異性的自身抗體，如系統性硬化?。⊿Sc）就有很多與肺部受累相關的自身抗體，比如抗著絲點抗體和抗拓撲異構酶抗體。抗著絲點抗體在系統性硬化癥中占20%～40%，抗著絲點抗體陽性的患者其肺問質病變的進展相對緩慢，有70%～80%的局限型皮膚改變伴有肺動脈高壓（PH）。抗拓撲異構酶抗體（Sel-70）在系統性硬化癥中占28%-70%，有超過30%的彌漫性皮膚疾病合并肺間質病變，有的患者肺間質病變進展可能會相對嚴重。在抗核糖核蛋白抗體（RNPs）家族中，u1和u3與肺動脈高壓相關，U3/U11/U12 RNP與肺問質病變相關且U11/U12與肺問質病變的嚴重程度相關；抗-tRNA合成酶PL-7和抗內皮細胞抗體（AECAs）陽性的患者22%～86%有硬皮病，這些抗體與肺纖維化的高發生率和彌散障礙嚴重程度相關，也可出現在其他結締組織病如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡和肉芽腫性血管炎（GPA）。

類風濕關節炎合并肺問質病變患者的血清和支氣管肺泡灌洗液中有顯著升高的IgG RF水平；高水平的類風濕因子（RF）和類風濕關節炎合并肺間質病變的進展之間的相關性未知。

抗環瓜氨酸肽抗體（Anti-CCP）是經典型、相對特異性的類風濕關節炎抗體，高水平抗CCP-2滴度是類風濕關節炎肺部疾病的獨立危險因素。前面提到肺問質病變和類風濕關節炎兩種病變分階段出現的原因何在？是否是同樣的自身抗原？值得我們進一步研究。有文獻報道，96%/100%的抗熱休克蛋白（Anti-HSP90 β-E）抗體陽性的患者發生類風濕關節炎合并肺問質病變（RA-ILD）。血漿中抗一熱休克蛋白70（Anti-Hsc70）的升高，與用力肺活量（FVC）的減少以及預后不佳相關。

特發性炎癥性肌病合并肺間質病變（IIM-ILD）中的自身抗體：多發性肌炎（PM），皮肌炎（DM）中肺部是最常受累的部位。肺間質病變報道有20%～50%（在anti-Jo-1陽性患者中最高達86%），肺間質病變是肌炎患者的發病率和死亡率高的主要原因之一。

抗-tRNA合成酶與肺間質病變相關的抗體包括抗組氨酰（anti-Jo-1）、抗-蘇氨酰（anti-PL-7）、抗-丙氨酰（anti-PL-12）、抗-甘氨酰（anfi-EJ）、抗-異亮氨酰（ami-OJ）、抗-天冬酰胺（anti-KS）、抗-苯丙氨?；╝nti-ZO）和抗-酪氨酰基（anti-HA）氨基酸合成酶。Anti-CADM-140/MDA5是臨床無肌病性皮肌炎的自身抗體（CADM），與急性進展性肺間質病變相關。

研究發現，抗CADM140陽性（n=13）與陰性（n=24）的皮肌炎患者比較，肺問質病變的發生率為92%vs.54%（P=0.027）。抗CADM140陽性的皮肌炎患者的肺間質病變進展快速，有的年輕患者在兩周之內即因肺間質病變加重，臨床上來不及治療而死亡。

CTD-ILD尚缺乏指導用藥

CTD-ILD治療的研究正在開展，還缺少針對指導治療的臨床試驗數據。目前國內外尚無被正式批準用于治療結締組織病相關的肺問質病變的藥物，都是臨床醫師經驗性用藥。臨床常用的CTD-ILD治療方法是激素治療和免疫抑制劑，主要還是根據是何種結締組織病而進行治療。比如系統性紅斑狼瘡或原發性干燥綜合征多是炎癥、免疫調控異常的機制所導致，而系統性硬化?。⊿Sc）多為成纖維細胞功能異常導致的局部細胞外基質的沉積和血管內皮肌層增生起作用。前者多為淋巴細胞間質性肺炎，激素和免疫抑制劑的治療效果優于后者。病程也十分關鍵，早期炎癥應用糖皮質激素及免疫抑制劑效果較好，到后期再用效果不佳。

SSc-ILD的治療的一項臨床研究試驗組是激素聯合免疫抑制劑環磷酰胺（CTX）。對照組是不聯合環磷酰胺，達到了研究終點，實驗組用力肺活量（FVC）下降明顯優于對照組。目前免疫抑制劑環磷酰胺是肺間質病變首選的治療藥物。目前臨床上結締組織病合并肺問質病變的患者很多。有的患者在當地醫院經歷各種治療方法包括一些很昂貴的藥物如吡非尼酮的治療無效，呼吸困難仍在進展，最后來到協和醫院還是通過大劑量環磷酰胺靜脈沖擊療法改善。還有一些其他藥物的病例對照研究如霉酚酸酯、環孢素A，但這些藥物缺乏大樣本的RCT研究。

2009年張炬教授團隊的一項研究結果顯示，沙利度胺（THD）對博來霉素誘導的系統性硬化?。⊿Sc）小鼠肺間質纖維化具有治療作用。提示THD能減少致炎因子，并在一定程度上抑制肌成纖維細胞轉分化后膠原合成。但這僅是動物實驗研究，臨床研究尚未開展。一項國際研究提示，沙利度胺對治療特發性肺間質病變有一定療效，出現癥狀改善。目前二代沙利度胺可減少副作用，對于難治性SSc-ILD的患者可以考慮這類藥物進行治療。

特發性肺纖維化（IPF）和系統性硬化病相關的肺問質病變（SSc-ILD）有部分相同的發病機制。結締組織病繼發的肺間質病變還有一些自身抗體和生物標記物。在正常肺組織和終末細支氣管上皮細胞KL-6只有極少量表達，在退變的Ⅱ型肺泡上皮細胞表達增強。當ILD影響Ⅱ型肺泡上皮細胞，KL-6（涎液化糖鏈抗原）高表達于Ⅱ型肺泡上皮細胞。肺泡表面的KL-6高表達的患者預后較差，KL-6對判斷Ⅱ型肺泡上皮細胞的功能具有特異性，可作為預示肺泡上皮細胞受累的生物標記物。

CTD-ILD的治療原則主要有以下幾點：第一，并不是臨床上遇到CTD-ILD就必須給予強化治療。并非所有的CTD-ILD都會進展而需要積極治療。對于輕至不進展的CTD-ILD可以進行監測，每3個月或6個月進行肺功能檢查，對有進展的患者才需要進行治療。ILD的病程發展差異很大，目前仍缺乏預測指標。有的患者會急性惡化，有的患者病程長期穩定，10-20年不進展。對那些尋常型間質性肺炎表型較差的患者要給予治療。治療還要注意兩方面：一是吸氧和戒煙。如系統性硬化病相關的肺問質病變（SSc-ILD）與胃食道反流有關，必須給予相應治療。二是治療過程還要注意一些不典型病毒的感染，如巨細胞病毒（HCMV）感染或卡氏肺孢子蟲感染在治療過程中類似肺間質病變的影像學表現，需要綜合治療。

多發性肌炎，皮肌炎繼發的肺間質病變不僅有肺部表現，還有肌肉壞死癥狀，甚至出現腎功能衰竭問題，對這些其他系統疾病表現較重的治療，應該綜合考慮。藥物治療主要是口服激素治療，尤其是早期給予大劑量的激素沖擊治療。而早期的激素沖擊治療必須把握好時機，由于肺間質病變特別容易合并感染，如果不在早期進行激素沖擊治療，由于患者的肺部基礎條件差，到后期再進行激素沖擊治療無法耐受，就好比雪上加霜。分析患者預后死亡原因，有時以為感染是第一位原因，其實很多患者是由于肺功能差，死于肺問質病變合并感染，并不是單純由感染造成。出現耐藥性的感染往往可預示患者預后不佳。同時還要注意聯合用藥如霉酚酸酯、他克莫司、環孢素A等免疫抑制劑，對于重度CTD-ILD患者，應盡快進行大劑量環磷酰胺治療；病情維持穩定后更換為口服霉酚酸酯（適合輕、中度CTD-ILD）、硫唑嘌呤，逐漸減少激素用藥。

對CTD-ILD患者經過急性期治療后，還要進行達標治療，每1-3個月進行一次評估，如病情穩定，肺功能改善，繼續進行治療和長期隨訪；如病情進展，有兩個選擇方案，一是加大激素用藥量，同時預防感染發生。二是大劑量環磷酰胺治療。如肺功能特別差的重度CTD-ILD必須進行霉酚酸酯、硫唑嘌呤聯合用藥。還有一些患者應用特發性肺間質病變（IPF）的治療藥物吡非尼酮無效，吸氧仍然憋氣嚴重，經過大劑量環磷酰胺（每周1次1g），2月后肺功能明顯改善。對于重度、難治性的CTD-ILD患者，尤其是合并炎癥，有時可聯合應用CD20單克隆抗體治療。

張炬教授總結，目前因紅斑狼瘡腦病、腎病死亡率明顯下降，CTD相關的ILD與肺動脈高壓成為影響CTD患者預后和死亡的最重要原因。風濕免疫科的醫師希望能與呼吸、病理、檢驗免疫、基礎免疫的研究者密切合作，找到更好的生物標記物和治療藥物，以改善這些患者的預后和生活質量。

專家小傳

張烜，北京協和醫院院長助理兼科研處處長，風濕免疫科常務副主任，中國醫學科學院臨床免疫中心主任。主任醫師，教授，博士生/后導師。國家杰出青年基金獲得者，教育部長江學者特聘教授，首屆協和學者特聘教授，衛生部有突出貢獻中青年專家，享受國務院政府特殊津貼。畢業于中國協和醫科大學8年制臨床醫學專業，獲醫學博士學位。近20多年一直在北京協和醫院從事臨床一線工作，2000年破格提拔為副教授，2005年獲評前衛生部主任醫師，2006年獲聘北京協和醫院教授。擅長診治系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、結締組織病、免疫性肝病、間質性肺炎等各種風濕免疫病。在類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、免疫性間質性肺炎、干燥綜合征、強直性脊柱炎及血管炎等風濕病的診斷和治療上積累了豐富扎實的臨床經驗。2001年1月-2003年7月，在美國國立衛生院NIAMS自身免疫病中心訪問學者研究。

先后主持國家“十三五”精準醫學系統性紅斑狼瘡重大專項、國家自然科學基金重點項目等20余項國家省部級科研基金，對風濕免疫性疾病重點是系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎和免疫性間質性肺炎的臨床診治和發病機制進行廣泛和深入的研究，在《科學一轉化醫學》（Sci Transl Med）、《自然一醫學》（NatMed）、《風濕病學年鑒》（Ann Rheum Dis）《關節炎和風濕病》（Arthrit～&Rheum）、《自身免疫雜志》（Tdutoimmunity）等國際期刊發表論文100余篇，總被引3000余次。兼任《風濕病學》（Rheumatology）等12種國內外學術期刊編委，國家自然科學基金學科終審組成員及國家/部委科技項目同類評審專家，中華風濕病學分會副主任委員，亞太風濕病聯盟（APLAR）科學委員會委員，國際免疫聯盟（IUIS）臨床免疫委員會委員。