培門冬酶治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病的療效及安全性

沈綠瑛　林聰猛　林達(dá)義

[摘要]目的觀察培門冬酶（PEG-ASP）治療成人急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的療效和安全性。方法選擇我院2010年5月～2016年7月115例初治成人急性淋巴細(xì)胞白血病患者，分析其臨床資料，并進(jìn)行統(tǒng)計。其中PEG-ASP一線治療患者54例為PEG-ASP組，左旋門冬酰胺酶（L—ASP）一線治療患者6l例為L-ASP組。比較兩組患者的治療效果，統(tǒng)計指標(biāo)包括完全緩解（CR）率、無進(jìn)展生存（PFS）率、總生存（0S）率，對比兩組治療方案的安全性。結(jié)果PEG-ASP組與L-ASP組患者誘導(dǎo)治療完全緩解率分別為51.85%和47.54%，無進(jìn)展生存率分別為72.00%和69.64%，總生存率分別為92.00%和89.29%，兩組患者完全緩解率、無進(jìn)展生存率以及總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；在安全性方面，兩組患者骨髓抑制和消化道不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但PEG-ASP組患者過敏反應(yīng)和肝功能損傷發(fā)生率顯著低于L-ASP組（P<0.05）。結(jié)論培門冬酶作為治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病一線藥物，其治療效果與L-ASP相當(dāng)，但含PEG-ASP的治療方案引起肝功能損傷和過敏反應(yīng)的不良反應(yīng)的概率更低，在成人ALL治療方面具有更好的臨床應(yīng)用前景。

[關(guān)鍵詞]成人急性淋巴細(xì)胞白血?。慌嚅T冬酶；化療；安全性

[中圖分類號]R733.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B [文章編號]2095-0616（2017）17-75-04

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是淋巴系統(tǒng)腫瘤中最重要的一類惡性腫瘤之一，其惡性程度較高，易復(fù)發(fā)，預(yù)后不良，嚴(yán)重危害人類健康，其中成人急性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病占20%，其治療療效顯著低于兒童患者。探究有效的治療方案，成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。左旋門冬酰胺酶（L-ASP）近年來應(yīng)用于ALL以及非霍奇金淋巴瘤（NHL）療效顯著，但L-ASP能夠引起過敏反應(yīng)、凝血功能障礙、糖代謝異常、肝功能損傷和胰腺炎等不良反應(yīng)，嚴(yán)重時甚至危及生命，這些毒副作用大大限制了其臨床應(yīng)用。培門冬酶（PEG-ASP）是一種新型長效門冬酰胺酶，保留左旋門冬酰胺酶的抗腫瘤的藥理活性的基礎(chǔ)上，免疫原性降低，作用效果提高，過敏毒性降低，半衰期延長，安全性更高。PEG-ASP已被FDA批準(zhǔn)作為兒童ALL治療用藥，顯示出了較好的療效，在國外應(yīng)用廣泛，但在成人ALL治療方面的資料并不全面?，F(xiàn)回顧性分析我院2010年5月～2016年7月使用PEG-ASP聯(lián)合化療方案治療成人ALL的療效以及不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究收集本院2010年5月～2016年7月確診為成人ALL患者共計115例，其中男65例，女50例；患者年齡19～49歲，平均（34.6±11.3）歲，中位年齡27歲。所有患者根據(jù)《2012中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療專家共識》，經(jīng)過臨床、組織病理學(xué)、骨髓形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和免疫學(xué)確診為ALL，并使用VDLP方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療，以及Hyper CVAD A/B方案進(jìn)行鞏固治療的患者。本課題中所研究的病例排除誘導(dǎo)前心臟功能不全以及合并肝腎功能損害的病例，所有患者均無藥物過敏史，以及腦梗死、腦出血病史。按照門冬酰胺酶制劑使用情況，分為PEG-ASP組（54例）和L-ASP組（61例），兩組患者在年齡、性別、疾病病程和危險度分層等臨床特征方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究所有的治療方案以及隨訪均獲得患者的知情同意，隨訪截止日期為2016年9月13日，中位隨訪時間為501d。其中PEG-ASP組54例患者因電話更換、地址變遷等原因失訪4例，有效隨訪50例。L-ASP組61例患者因電話更換、地址變遷等原因失訪5例，有效隨訪56例。

1.2治療方法

115例患者均按照VDLP方案，進(jìn)行誘導(dǎo)治療，其中，PEG-ASP組使用PEG-ASP聯(lián)合化療，PEG-ASP為2500 IU/m²×1d，由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)；L-ASP為6000 U/m²×10d，由常州千紅生化制藥股份有限公司生產(chǎn)。所有L-ASP治療患者接受治療之前均進(jìn)行皮試，L-ASP皮試呈陽性或者治療期間發(fā)生過敏反應(yīng)的患者均改為PEG-ASP治療。給藥前后密切監(jiān)測患者的血壓、呼吸、心率以及出入量，觀察有無過敏反應(yīng)如蕁麻疹、氣喘、胸悶，以做好抗過敏性休克的應(yīng)急治療措施。治療過程中密切監(jiān)測患者的凝血功能、血常規(guī)、血糖、肝腎功能、清蛋白、電解質(zhì)、血尿淀粉酶等指標(biāo)的變化；觀察有無出血、黃疸、感染或者血栓；觀察有無消化道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、厭食等。誘導(dǎo)緩解后采用原方案鞏固1個療程后給予HyperCVAD A/B治療方案進(jìn)行鞏固治療4～6療程后進(jìn)人維持治療?；颊咴谥委熯^程中如出現(xiàn)感染、過敏、消化道不良反應(yīng)、凝血功能障礙和骨髓抑制等不良反應(yīng)均按我科常規(guī)處理。

1.3療效評價

根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第三版制訂的完全緩解標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，記錄獲得完全緩解時間，統(tǒng)計完全緩解例數(shù)并計算百分比；根據(jù)隨訪資料，統(tǒng)計患者無進(jìn)展生存例數(shù)和總生存例數(shù)，計算百分比；總生存率定義為從確診至末次隨訪時生存患者比率，無進(jìn)展生存率定義為從確診至末次隨訪的時間內(nèi)疾病不進(jìn)展的比率。失訪患者病例以末次隨訪時間為截點(diǎn)。

1.4安全性和不良反應(yīng)評價

本次研究中不良反應(yīng)均按照美國國立癌癥研究所制訂的抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。記錄患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括過敏反應(yīng)（皮疹、胸悶、發(fā)熱等）、骨髓抑制、肝功能損傷以及消化道不良反應(yīng)（腹瀉、腹痛、厭食、惡心、嘔吐等），統(tǒng)計例數(shù)并計算百分比。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS18.0系統(tǒng)軟件統(tǒng)計分析資料；其中計量資料用（x±s）表示，并用f檢驗；計數(shù)資料用x²檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者完全緩解率比較

L-ASP組完全緩解率為47.54%，PEG-ASP組完全緩解率為51.85%，兩組患者完全緩解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2兩組患者隨訪無進(jìn)展生存率比較

L-ASP組患者無進(jìn)展生存率為69.64%，PEG-ASP組患者無進(jìn)展生存率為72.00%，兩組患者無進(jìn)展生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3兩組患者隨訪總生存率比較

L-ASP組患者總生存率為89.29%，PEG-ASP組患者總生存率為92.00%，兩組患者總生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

PEG-ASP組患者骨髓抑制發(fā)生率（53.70%）和消化道不良反應(yīng)發(fā)生率（59.26%）與L-ASP組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；PEG-ASP組患者過敏反應(yīng)發(fā)生率（1.85%）和肝功能損傷發(fā)生率（20.37%）低于L-ASP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3討論

成人急性淋巴細(xì)胞發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，輻射、致毒化學(xué)試劑以及基因突變，都是其發(fā)病誘因。白血病緩解率較高，但治愈率較低，復(fù)發(fā)率高，并且多數(shù)患者預(yù)后不良，療效顯著低于兒童患者。靶向治療藥物的發(fā)現(xiàn)以及造血干細(xì)胞移植技術(shù)的發(fā)展，提高了成人急性淋巴細(xì)胞白血病的治療效果，但治愈率仍低于50%，而且由于費(fèi)用以及患者自身條件等問題使新技術(shù)和新藥物的應(yīng)用大大受限。因此，不斷尋找安全且有效的化療方案對于治療急性淋巴細(xì)胞白血病具有重要意義。門冬酰胺酶（asparaginase，ASP）能夠抑制ALL腫瘤細(xì)胞的增殖，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。ALL細(xì)胞生長依賴門冬酰胺，與正常人體細(xì)胞相比，其自身門冬酰胺合成酶活性很低甚至無活性，不能自主合成門冬酰胺，而必須從血漿中獲得。門冬酰胺酶能夠?qū)⒀獫{中的門冬酰胺水解為氨和門冬氨酸，抑制ALL細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、DNA和RNA合成，引起不能自主合成門冬酰胺的ALL細(xì)胞凋亡。含有左旋門冬酰胺酶（L-ASP）的聯(lián)合化療方案能夠顯著改善急性淋巴細(xì)胞白血病和T細(xì)胞惡性淋巴瘤的緩解率和生存率，成為這兩種疾病治療的一線化療方案。

L-ASP主要來源于大腸桿菌（E.Coli）和歐文菌（Erwinia carotovora）。由于其作為外源細(xì)菌性蛋白質(zhì)，具有免疫原性，使人體易產(chǎn)生針對L-ASP的抗體，一方面導(dǎo)致進(jìn)入體內(nèi)的L-ASP失去其酶活，使其療效降低，另一方面抗體的產(chǎn)生使患者易產(chǎn)生過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、紅斑、水腫、支氣管痙攣甚至過敏性休克。PEG-ASP是將L-ASP經(jīng)聚乙二醇（PEG）與磷脂雙分子層修飾而成的制劑，保持了L-ASP的酶活性，降低了免疫原性，安全性更高。L-ASP治療上的另一個缺點(diǎn)是半衰期短，需要頻繁給藥，增加患者的痛苦。PEG-ASP經(jīng)過PEG修飾后，腎清除率和免疫原性降低，不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬清除；磷脂雙分子層增加了PEG-ASP的穩(wěn)定性，使其不易被水解，在體內(nèi)保持活性的時間增強(qiáng)，半衰期比L-ASP更長。PEG-ASP半衰期是歐文菌來源的L-ASP半衰期的10倍，是大腸桿菌來源L-ASP半衰期的5倍。因而PEG-ASP藥效更持久，用藥次數(shù)與L-ASP相比更少，更易被患者接收。

L-ASP作為治療兒童ALL的一線藥物已有30多年歷史，有研究表明，PEG-ASP治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的治療效果與L-ASP相當(dāng)，而關(guān)于PEG-ASP在誘導(dǎo)治療成人ALL的療效與安全性的報道尚且不多。本研究中選取我院115例成人ALL臨床資料，統(tǒng)計完全緩解病例數(shù)，無進(jìn)展生存病例數(shù)，總生存病例數(shù)，并進(jìn)行分析統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)PEG-ASP聯(lián)合化療組完全緩解率（51.85%）、無進(jìn)展生存率（72.00%）、總生存率（92.00%）與L-ASP聯(lián)合化療組（47.54%、69.64%、89.29%）比較無顯著性差異，提示PEG-ASP誘導(dǎo)治療成人ALL近遠(yuǎn)期療效與L-ASP無顯著差異。L-ASP作為聯(lián)合化療方案的重要元素之一，極大提高患者的長期生存率，然而由于其免疫原性，患者使用后可能出現(xiàn)許多不良反應(yīng)。門冬酰胺酶類藥物最常見的毒性反應(yīng)是過敏反應(yīng)。另外，由于L-ASP能夠抑制蛋白質(zhì)合成，因而對于肝臟、胰腺等蛋白質(zhì)合成豐富的器官影響較大，引起肝功能損傷和胰腺炎等。本研究中比較了PEG-ASP組與L-ASP組聯(lián)合化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)，統(tǒng)計并分析，結(jié)果顯示，PEG-ASP組與L-ASP組患者在骨髓抑制發(fā)生率（53.70%VS52.45%）及消化道不良反應(yīng)發(fā)生率（59.26%VS60.65%）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；PEG-ASP組患者過敏反應(yīng)發(fā)生率（1.85%）和肝功能損傷發(fā)生率（20.37%）均低于L-ASP組（19.67%、45.90%），二者發(fā)生概率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。研究結(jié)果表明與L-ASP相比，含PEG-ASP聯(lián)合化療方案在治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病方面降低了過敏反應(yīng)和肝功能損傷的發(fā)生率，比L-ASP用藥安全性更高。

綜上所述，含PEG-ASP治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病的聯(lián)合化療方案與L-ASP治療效果相接近；但含PEG-ASP的化療方案能夠顯著降低過敏反應(yīng)的發(fā)生率，降低患者肝功能損傷的風(fēng)險，用藥安全性更高。且PEG-ASP用藥次數(shù)少，無需進(jìn)行皮試，使患者更易接受。本研究提示了PEG-ASP具有較好的臨床應(yīng)用前景，但是其相關(guān)不良反應(yīng)的檢測以及聯(lián)合化療方案的優(yōu)化需要擴(kuò)大病例數(shù)量進(jìn)一步深入研究，尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

（收稿日期：2017-05-05）