康萊特注射液對(duì)非小細(xì)胞肺癌的作用及機(jī)制研究進(jìn)展※

閆紀(jì)蓉 顧慶龍 陳 燕 張亞楠

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的癌癥。僅2015年，中國(guó)就有733，300例新病例和611，200例死亡病例[1]。臨床多采用手術(shù)切除、化療、放療等治療方法，但副作用較大。中藥治療腫瘤具有明顯優(yōu)勢(shì)，可以提高機(jī)體對(duì)化療的敏感性，減少化療的副作用。薏苡仁是禾本科植物薏苡的干燥成熟種仁，具有健脾利濕、清心除煩，消癥散結(jié)，除痹止瀉、解毒排膿的功效[2]，可治肺痿肺癰等癥，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療。薏苡仁油是薏苡仁的主要活性物質(zhì)[3]，其化學(xué)成分為薏苡仁酯，現(xiàn)階段已被證實(shí)是抗癌有效成分。康萊特注射液是采用新型制藥技術(shù)提取的可進(jìn)行靜脈滴注的中藥注射劑，最大限度的保證了薏苡仁油的臨床功效，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制增殖，增強(qiáng)免疫功能，減輕化療和放療的副作用。

1 抑制肺癌細(xì)胞增殖誘導(dǎo)凋亡

惡性腫瘤的不可控性主要來自于細(xì)胞增殖凋亡系統(tǒng)的失調(diào)。閆哲等[4]經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)康萊特注射液能影響細(xì)胞周期中的的G2/M期，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡，降低多藥耐藥相關(guān)因子（MDR1/P-gp）、轉(zhuǎn)錄因子（NF-kB）、環(huán)氧合酶（COX-2）表達(dá)水平，從而阻滯腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)生轉(zhuǎn)移。王玉娟等[5]采用康萊特注射液聯(lián)合新輔助化療方案治療肺癌患者，發(fā)現(xiàn)KI-67指數(shù)明顯降低，AI指數(shù)有升高。由此可見，康萊特聯(lián)合用藥對(duì)促進(jìn)患者病灶組織內(nèi)腫瘤細(xì)胞凋亡及抑制增殖有較理想的效果。鄭悅等[6]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)康萊特注射液與吉非替尼協(xié)同有增效作用，可有效抑制非小細(xì)胞肺癌NCI-H1975細(xì)胞株的生長(zhǎng)，其機(jī)制可能和下調(diào)Akt和MAPK1（ERK2） 基因以及p-Akt和p-ERK蛋白表達(dá)水平有關(guān)。呂品田等[7]用20 mL/L的康萊特注射液作用A549細(xì)胞48 h后，發(fā)現(xiàn)處于G1期細(xì)胞數(shù)量明顯增多，S期細(xì)胞數(shù)量減少，從而提高細(xì)胞凋亡率。呂品田的另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)[8]則從藥理方面證明了康萊特注射液可有效抑制A549的增殖，聯(lián)合用藥時(shí)可降低細(xì)胞的耐藥性。

2 增強(qiáng)免疫功能

機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能狀態(tài)是影響腫瘤治療及預(yù)后的重要因素，惡性腫瘤患者多伴有免疫功能低下。劉雪嬌[9]在對(duì)69例中晚期NSCLC患者的治療研究中發(fā)現(xiàn)，康萊特聯(lián)合吉西他濱、順鉑 (GP)化療組患者的CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值較GP組顯著提高。鄧新娜等[10]對(duì)68例晚期NSCLC進(jìn)行康萊特注射液聯(lián)合應(yīng)用多西他賽、順鉑進(jìn)行化療，發(fā)現(xiàn)化療后CD3+、CD4+比例，CD4+/CD8+比值，IgG、IgA、IgM含量均未降低，CD4+CD25+Treg較單純化療下降趨勢(shì)明顯。以上研究結(jié)果表明，康萊特注射液可提高患者免疫功能。

3 抑制腫瘤血管形成

新生血管生成是惡性腫瘤進(jìn)行血性轉(zhuǎn)移的方式，為癌細(xì)胞向繼發(fā)部位的浸潤(rùn)提供了條件。沈飛瓊[11]對(duì)Lewis肺癌小鼠進(jìn)行了康萊特聯(lián)合吉非替尼用藥，結(jié)果顯示二者聯(lián)合用藥有明顯抑瘤作用，腫瘤血管生成受到抑制，實(shí)驗(yàn)表明其機(jī)制可能與下調(diào)VEGF及其受體KDR的表達(dá)有關(guān)。

4 控制肺癌引起的胸水

肺癌患者常伴有大量惡性胸腔積液，嚴(yán)重?fù)p傷呼吸、循環(huán)系統(tǒng)，加快惡液質(zhì)形成從而引起患者死亡。康萊特注射液的高營(yíng)養(yǎng)價(jià)值以及抗癌活性成分，可有效治療惡性胸水，從而避免因反復(fù)外抽導(dǎo)致體內(nèi)水分、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及電解質(zhì)丟失等不良后果。

張浩中等[12]采用康萊特注射液和順鉑胸腔灌注治療晚期NSCLC，發(fā)現(xiàn)康萊特組患者胸水明顯減少，副反應(yīng)率降低，臨床治療效果均顯示良好。李琪等[13]對(duì)NSCLC惡性胸腔積液患者采用胸腔灌注治療，發(fā)現(xiàn)康萊特聯(lián)合奧沙利鉑用藥可有效降低患者胸水標(biāo)本中的RCAS1、VEGF濃度，并且可有效降低WHO抗癌藥物的毒副反應(yīng)。卜憲聰?shù)萚14]比較康萊特注射液和博萊霉素對(duì)晚期NSCLC惡性胸腔積液患者胸腔置管引流聯(lián)合胸腔內(nèi)灌注的臨床療效，發(fā)現(xiàn)康萊特注射液可以有效減少胸腔積液量，明顯改善患者呼吸狀況，提高生活質(zhì)量，其機(jī)制與促進(jìn)胸膜纖維化有關(guān)。

5 提高生存質(zhì)量

劇烈的癌性疼痛、極低的生存質(zhì)量及惡液質(zhì)等已嚴(yán)重影響晚期腫瘤患者的治療，故解決上述問題，可有效提高患者的生活質(zhì)量。劉曉莉等[15]研究發(fā)現(xiàn)康萊特能緩解腫瘤晚期患者疼痛癥狀。牛海紅等[16]對(duì)多例惡性腫瘤患者臨床滴注康萊特注射液進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)患者睡眠和食欲均顯著提高，疼痛程度明顯降低。張娟等[17]運(yùn)用康萊特注射液聯(lián)合EP方案、杭猛等[18]運(yùn)用康萊特注射液聯(lián)合GP方案、黃德波等[19]運(yùn)用康萊特注射液聯(lián)合NP方案分別研究各方案對(duì)晚期NSCLC患者的臨床療效及減毒作用，發(fā)現(xiàn)康萊特注射液聯(lián)合化療藥物治療可明顯緩解癌痛等其它化療副作用。黃志漢[20]對(duì)多例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行康萊特注射液治療，實(shí)驗(yàn)表明康萊特注射液可明顯增加NSCLC患者血漿中腎上腺髓質(zhì)素（Adrenomedullin，ADM） 的含量，KPS評(píng)分提高。

綜上所述，薏苡仁油可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制增殖，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，抑制腫瘤血管生成，有效緩解惡性腔腹積液的癥狀。聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物治療NSCLC可增強(qiáng)療效，降低其毒副作用，有效提高患者生存質(zhì)量。但是，其抗腫瘤作用機(jī)制可能涉及多靶點(diǎn)、多途徑的作用過程，有待進(jìn)一步研究。

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