肥胖相關性腎病流行病學現狀及發病機制研究進展

史永紅，吳廣禮,王麗暉

1974年Weisinger等首次報道嚴重肥胖患者出現大量蛋白尿并將其命名為肥胖相關性腎病(obesity related glomerulopathy, ORG)，此后陸續有臨床研究和動物模型證實肥胖可引起腎臟損傷。近年隨著大眾生活水平的提高及工作壓力的增加，肥胖人群迅速增加，由此導致的與肥胖相關的疾病及并發癥逐漸增多[1]。2017年11月召開的第二屆“城市改變糖尿病”全球峰會報告到2045年全球將有14億成年人(22.4%的成年人口)患上肥胖癥。超重、肥胖人群中心血管、代謝性疾病及其危險因素聚集流行普遍高于體重正常人群[2]，而體重指數(BMI)的增加使未來患腎臟病風險明顯增加。美國腎臟早期評估計劃(KEEP)指出肥胖是多種途徑導致慢性腎臟病(CKD)的疾病狀態[3]，其發病機制仍未完全闡明，由此引發專業人士的高度關注并對此進行大量研究。本研究就ORG流行病學現狀及其發病機制綜述如下。

1 ORG流行病學現狀

近年肥胖癥的患病率飛速增長，已成為全球重大公共衛生危機。2012年WHO統計報告顯示，男性、女性肥胖率已由1980～2008年的5%～8%增長至10%～14%。2017年的公開資料顯示中國肥胖人群的絕對數量達到世界第一，2016年《柳葉刀》發表全球成年人體重調查報告，顯示全球成人肥胖人數已經超過體重正常人數，中國肥胖人數超越美國，成為全球肥胖人數最多的國家。國家統計局和國家衛計委的數據顯示，中國人的超重率從1992年13%上升到2015年的30%，肥胖率從3%上升到12%。而由肥胖引發的ORG更是呈幾何倍數增長。大量的流行病學調查顯示，肥胖、超重與微量蛋白尿顯著相關，肥胖亦是孤立腎患者腎功能減退的潛在危險因素[4]。杜娟等[4]研究結果顯示，肥胖人群微量白蛋白尿的發生率達9%。李志輝[5]報道BMI為25.0～29.9 kg/m2者微量蛋白尿發生率為18.3%;BMI>30 kg/m2時，微量蛋白尿發生率為29.3%。羅潔等[6]研究結果顯示，與正常體重正常代謝(亞型)組比較，代謝正常肥胖組、肥胖伴代謝綜合征組、正常體重代謝性肥胖(亞型)組發生慢性腎臟疾病風險增加，OR值為5.302。

另有研究顯示，ORG發病有明顯的種族差異，這可能與遺傳背景和社會經濟因素有關[1]。國內外研究調查結果顯示，肥胖癥與腎小球濾過率增加相關，有高血壓的超重和肥胖患者較理想體重患者罹患慢性腎病(CKD)風險更高，該研究證實肥胖癥與CKD風險之間密切相關[7-8]。美國的另一項CKD發病原因的薈萃分析顯示，24.2%的男性和33.9%的女性CKD患者發病與肥胖相關，在調整糖尿病和血壓等因素之后，超重(優勢比為1.21)和肥胖(優勢比為1.38)與CKD明顯相關[9]。2016年Masoali等[10]調查顯示，在現代化的工業大國，如英國、德國，13.8%超重和24.9%肥胖的人群出現腎臟疾病，而在美國這一比例更高，分別為24.2%和33.9%。表明隨著肥胖發病率的增高ORG發病逐漸增加。

2 ORG病因及發病機制

ORG的病因與發病機制尚未完全明確，可能是多種非免疫機制綜合作用的結果，包括血流動力學改變、炎性反應及胰島素抵抗、腎組織缺血缺氧、交感神經、腎素、血管緊張素狀態及脂肪因子作用等，相關研究證實與以下幾方面有關。

2.1血流動力學改變 血流動力學改變是ORG最主要的發病機制，包括腎小球高灌注、高濾過及高血壓[11]。肥胖患者全身體液負荷增加，腎臟負擔加重，在血壓正常時腎血流量即增加，腎臟的高濾過率導致腎小管重吸收增加，而發生血流動力學改變。腎小球長期的三高(高濾過、高灌注、高壓力)致腎小球毛細血管壁張力增高，內皮細胞、系膜細胞損傷，最終導致腎小球硬化、纖維化等[12]。杜鵑等[13]采用高脂飲食誘導肥胖型大鼠模型，觀察腎小球足細胞Podocin的變化及其在導致蛋白尿中的作用，結果顯示：腎皮質區腎小球肥大，腎小囊狹窄，節段性毛細血管閉塞，球囊粘連。Xu等[14]研究發現，血流動力學改變在肥胖癥早期即可出現,肥胖組腎小球濾過率和腎血流量較對照組分別高出51%和31%。另有研究認為，腎血流動力學另一改變表現在鈉的濾過負荷增加，鈉與葡萄糖通過鈉葡萄糖協同轉運蛋白重吸收，鈉的重吸收使致密斑與遠端腎小管的鈉負荷降低，進而刺激管球反饋，引起入球血管舒張和腎小球濾過率升高，最終導致腎小球超濾過，造成腎損傷[15-16]。

2.2胰島素抵抗及高胰島素血癥 肥胖患者多存在代謝綜合征和胰島素抵抗，而胰島素抵抗可引發腎小球高濾過、高灌注及對鈉鹽的過度重吸收，致其內皮細胞功能損害、足細胞損傷、系膜增生[14,17]。胰島素還可通過增加腎小管對尿酸的重吸收，導致高尿酸血癥，加重腎臟損害；高胰島素血癥同樣能夠激活交感神經系統增加遠端腎小管對鈉的重吸收，以及誘發血管平滑肌肥大[18]。ORG病理改變分為單純腎小球肥大與局灶節段性腎小球硬化，后者是早證實的與足細胞損傷密切相關的病理類型[19]，這也從另一個側面說明肥胖與腎損害的相關性。

2.3腎組織缺血缺氧 ORG幾乎均伴有嚴重的肥胖，其腎組織周圍填充大量脂肪組織，部分患者甚至有脂肪組織滲入腎實質，這種機械壓力可致腎組織局部缺氧性損傷[1，20]，由此導致的血流動力學障礙、腎小球高濾過、腎小球重吸收增加，致腎組織能量需求和氧消耗大幅增加[21]。組織缺氧還可誘導轉化生長因子(TGF)-β1合成增加，進一步促進近端小管細胞轉化為成肌纖維細胞。另外，肥胖患者多數伴阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，患者可出現高碳酸血癥、低氧血癥，從而導致全身組織缺氧。上述過程共同導致腎小球硬化。

2.4炎性反應及脂肪因子作用 脂肪組織是具有高度代謝活性和內分泌功能的器官，作為人體最大的內分泌器官，分泌釋放α-瘦素、脂聯素、白介素、抵抗素、C反應蛋白等炎性細胞因子，腎臟為這些生物活性物質的清除場所，也是這些細胞因子作用的靶器官[22]，其分泌的炎性因子可促進肥胖患者慢性低度炎性反應，通過誘導胰島素抵抗、促進細胞游離脂肪酸攝取等間接影響腎臟結構及功能[23-24]。Shen等[16]及陳惠萍和劉志紅[25]對ORG腎小球基因譜進行研究，發現炎性因子的基因表達量明顯上調，表明炎性反應在ORG的發生和發展中可能有重要作用。近期研究顯示，肥大細胞也參與了肥胖個體脂肪組織炎性反應。有動物實驗證明，與肥胖相關的脂肪組織通過降低環氧化酶-1(COX-1)，引起微炎癥和脂肪因子紊亂，進而致腎臟損傷[26]。Liu等[27]觀察肥胖小鼠脂肪組織肥大細胞數量較體重正常小鼠明顯升高，而敲除小鼠肥大細胞或使用肥大細胞穩定劑，其體內炎性因子水平及脂肪組織巨噬細胞數量明顯下降，體重減輕。王旭方等[19]研究肥大細胞在ORG腎組織損傷中的作用，結果顯示：ORG患者腎間質肥大細胞數量增多，數量與BMI、血壓、腎小管損傷及腎功能進展間存在顯著的相關性，表明肥大細胞參與了ORG的發生和發展過程。

瘦素屬脂源性內分泌多肽激素，腎臟是高表達瘦素受體的靶器官，其可能通過激活機體的交感神經系統促進腎鈉潴留致高血壓，同時刺激腎小球內皮細胞、系膜細胞增生，使轉化生長因子及其受體表達上調，致腎小球硬化[5]。另一方面，高瘦素血癥可能通過影響胰島素受體和受體后信號轉導，抑制胰島素對葡萄糖的攝取，降低胰島素的敏感性，使其不能發揮正常的生理效應，而高胰島素血癥反過來刺激機體分泌大量的瘦素，惡性循環加重胰島素抵抗[28]。脂聯素通過抑制系膜中高糖誘導的活性氧自由基的產生，促進內皮一氧化氮合酶的生成，從而對系膜細胞起保護作用[29]。葉蘭等[28]探討脂肪細胞因子瘦素、脂聯素及趨化素與胰島素抵抗及妊娠期糖尿病的關聯性，結果顯示隨著患者體內脂肪含量的增加，其血清瘦素水平逐漸升高，脂聯素水平下降。分析二者均是通過多種途徑參與胰島素與血糖的調節，導致胰島素抵抗。郝玉杰等[30]觀察應用升降散聯合針灸治療對ORG患者血清瘦素、脂聯素的影響，結果顯示：治療后患者24 h微量白蛋白排泄率明顯降低，血清瘦素減少、脂聯素水平升高，從另一側面說明血清瘦素、脂聯素與腎臟損傷的相關性。抵抗素也是一種由脂肪細胞分泌的肽激素，富含半胱氨酸的分泌蛋白，可能是肥胖和胰島素抵抗之間的重要連接，其作用是對抗胰島素，降低機體對胰島素的敏感性，使血糖水平升高。ORG患者抵抗素水平明顯升高，其作為一種炎性因子通過誘導內皮素-1表達，作用于活化的內皮細胞致內皮功能障礙[31]，對ORG發生、發展起到一定作用。上述細胞因子共同作用引起氧化應激、炎性反應、足細胞損傷，最終致腎小球硬化、腎小管間質纖維化。

2.5交感神經、腎素、血管緊張素狀態 腎臟與脂肪組織均受腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin angiotensin aldosterone system, RAAS)的調節，肥胖患者交感神經興奮、RAAS的過度激活(激素水平)影響腎臟的血流動力學和水鈉平衡，是導致腎臟高濾過以及腎性高血壓的重要原因[32]。肥胖患者脂肪大量增加，產生大量血管緊張素原并激活RAAS，進而釋放血管緊張素Ⅱ和醛固酮，使出球小動脈壓力高于入球小動脈，致腎臟毛細血管壓力和腎小球濾過率增高致腎損傷。大量的動物實驗和臨床觀察均發現，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)能明顯減輕肥胖相關性蛋白尿，這些結果證實腎素-血管緊張素系統(RAS)在ORG中的重要作用[33]。

2.6其他 肥胖患者往往伴代謝綜合征，在此基礎上出現的糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、高尿酸血癥等，這些因素均會進一步加重腎臟負擔，使得ORG損害加重。陳素娟和林瑤[34]研究代謝綜合征并ORG的發病機制及臨床病理特征，結果顯示：代謝綜合征并ORG患者24 h蛋白尿、球性硬化、節段性硬化比例明顯高于不伴代謝綜合征的ORG患者，且血脂、血壓、血糖水平亦明顯高于后者。

高甘油三酯血癥是肥胖和代謝綜合征的主要表現，可對腎臟造成損害。有文獻報道血脂異常可導致血管內皮功能障礙和血管張力改變，進而影響血管通透性和腎小球濾過率；血脂還可通過影響腎臟局部前列腺素和血栓素、凝血致纖溶系統動態失衡，致腎損傷[12]。動物實驗發現，早期降低血清甘油三酯水平可有效預防蛋白尿和延緩腎小球病變發生，即使腎臟已發生損傷出現蛋白尿，降低血清甘油三酯依然可以有效減輕蛋白尿程度[35]。陳立新等[36]探討血液灌流聯合血液透析濾過對高脂血癥胰腺炎伴急性腎損傷的療效，結果顯示，血液灌流聯合血液透析濾過組血脂明顯降低的同時炎性介質釋放明顯減少，腎功能改善。

3 小結

盡管肥胖已是普遍且嚴重的公共衛生問題，但ORG大眾知曉率及臨床關注度仍較低，明確ORG的發病機制及早期診斷是學者們面臨的巨大挑戰[37]。研究肥胖在ORG發病機制中的作用對于預防該病及尋找新的治療靶點尤為重要，而控制體質量既是一種有效的治療措施，也是強有力的預防措施。而目前臨床實踐中還缺乏ORG前期篩查、早期診斷以及病情監測的生物學標志物。有學者已發現腎小球機械屏障標志物和電荷屏障標志物，但將其應用于臨床并明確其特異性、敏感性、安全性尚需大量的臨床數據支持[38]。ORG患者減輕體重、改善尿微量白蛋白排泄率的機制復雜，干擾因素眾多；而用于治療的胰島素增敏劑、降脂降壓藥物，以及近年興起的減重手術對ORG的影響，有待多中心大樣本的循證醫學證據支持，這些均是今后研究探討的方向。