阿爾茨海默癥的藥物治療現狀及新進展

梁 智，范林林，李宏亮，劉晶晶，譚麒冉，龍淑嫻，徐貴麗

阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）是發生于老年或老年前期，以記憶認知功能障礙為特征的中樞神經系統退行性疾病。研究顯示，65歲以上老人為AD患病高發人群，隨著老齡化日益嚴重，預計截至2030年全球將達10億AD患者[1]。AD發病機制及治療研究已成為關注熱點，然而，迄今為止AD的發病機制仍未闡明，關于AD的治療手段仍極度匱乏。目前，臨床藥物治療主要分為以多奈哌齊為代表的乙酰膽堿酯酶抑制劑和以美金剛為代表的N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑，但上述藥物無法延緩AD進程。隨著研究深入，一些新的藥物治療趨勢和學說在不斷發展。本研究通過查閱AD藥物治療相關文獻及指南，并結合網站“www.clinicaltrial.gov”中在研抗AD藥物進行綜述，以期為醫務工作者及科研人員提供參考。

1 AD治療藥物現狀

1.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI） 乙酰膽堿合成受阻是AD患者主要病理學特征，因此，抑制膽堿酯酶已成為改善AD患者認知功能的重要途徑。從1993年FDA批準的第一個治療AD藥物——他可林（Tacrine）至今，AChEIs已走過20多個年。現被廣泛應用的二代AChEIs藥物有多奈哌齊、利伐斯的明和加蘭他敏。此類AChEI副作用少，中樞選擇性高，對輕中度AD患者認知水平提高有效。有多中心隨機對照試驗(RCT)表明，上述3種AChEI對改善患者的行為和認知方面并無顯著差異，但利伐斯的明及加蘭他敏對于患者日常生活能力和整體功能改善優于多奈哌齊[2-3]。

1.2 N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDA）拮抗劑 研究提示，AD患者腦中NMDA受體的激活紊亂可能是導致AD患者認知障礙的重要原因。NMDA受體過度激活可導致神經元細胞鈣超載，誘導細胞凋亡，并提高正常背景噪音，致使長時增強效應（LTP）無法形成，學習記憶形成受阻。NMDA受體拮抗劑美金剛作為FDA唯一批準用于治療中重度AD患者的藥物，可減緩患者記憶損傷[4]。歐洲神經學會聯合會（ENFS）指南指出，美金剛聯合AChEIs，可更好發揮其治療中重度AD的優勢[5]。盡管美金剛為當前治療中重度AD的首選藥物，但其治標的治療方式對疾病進程無顯著性緩解，加之該藥可能誘發癲癇等不良反應，限制了美金剛在臨床中的應用。

由此可見，當前臨床上治療AD的藥物僅可輔助改善AD患者的生存質量，而對AD疾病根源及發生、進程無顯著作用。因此，針對AD核心病理機制和更為有效治療AD相關癥狀的藥物的研發迫在眉睫。

2 AD治療新進展

2.1 抗淀粉樣蛋白（beta amyloid，Aβ）藥物 β淀粉樣蛋白（APP）過度堆積是AD重要病理標志，APP經兩條途徑順序分解。第1條為α途徑：APP經α分泌酶水解，再由γ分泌酶水解，此途徑不產生Aβ；第2條為β途徑：APP經β分泌酶水解，再由γ分泌酶，此途徑產生Aβ。在正常情況下，APP蛋白酶水解以第1條途徑為主，少量經第2條途徑，且可由機體免疫消除。但在APP基因突變或者早老素1（PS1）基因突變情況下，Aβ的分解主要為β途徑，由此產生大量Aβ，導致過度堆積，最終形成AD。有研究認為，研制Aβ抗體，抑制β分泌酶和γ分泌酶可減緩AD的進程。由于γ分泌酶為多種重要蛋白的底物，抑制其分泌將影響身體自身穩態，導致一系列不良反應發生，如影響Notch信號通路等。隨著重磅炸彈Semagacestat的失利，藥化專家開始重新審視γ分泌酶抑制劑成靶的可行性[6-7]。

2.1.1 靶向Aβ免疫療法 Aβ免疫療法是指通過外源性注入Aβ疫苗或抗體的方式，來預防和消滅Aβ淀粉蛋白。當前針對Aβ的免疫療法主要分為被動免疫和主動免疫，并且以被動免疫在研藥物居多。如Eli Lilly公司研制用于治療輕度 AD的 Aβ單克隆抗體（Aβ-specific mAb）Solanezumab，臨床試驗顯示，與安慰劑相比，Solanezumab可提高AD患者認知水平和功能[8]。主動免疫疫苗的研究目前以Novartis公司在研藥物CAD106為代表，CAD106可顯著激活Aβ特異性抗體，從而影響腦內Aβ集聚。CAD106現已通過注射安全性、有效性和耐受性實驗[9-10]。

2.1.2 β分泌酶抑制劑 β分泌酶（BACE）為Aβ產生的關鍵酶，抑制該酶可大大減少Aβ的生成。當前處于臨床Ⅲ期在研的BACE1抑制劑藥物有MK8931、AZD-3293、E2609和ALZ2002 4種，其中AstraZeneca和Eli Lilly聯合研發的AZD-3293已完成在健康人和患者中的PK-PD數值檢測，顯示具有良好的耐受性。研究還發現，AZD-3293是唯一可長時間抑制血漿中Aβ產生的BACE抑制劑[11]。

2.2 抗神經纖維纏結（NFT）藥物 根據Tau蛋白學說，異常磷酸化的Tau蛋白將使微管蛋白解聚，影響信號在神經元軸突之間的傳遞。Tau蛋白學說作為AD的重要學說之一，影響甚廣，針對Tau蛋白的藥物正積極研發中。

2.2.1 Tau蛋白免疫療法 Tau蛋白免疫療法是指利用Tau蛋白抗體或疫苗，消除由異常磷酸化Tau蛋白引起的神經纖維纏結，從而起到預防或治療AD的治療方法。由于單克隆抗體RG7345的失利，當前Tau蛋白被動免疫療法已陷入瓶頸。相比于被動免疫療法的研究困境，主動免疫疫苗進展得如火如荼，其中Janssen和AC Immune合作的Tau蛋白疫苗ACI-35發展較快[1]。ACI-35是一種針對異常磷酸化的Tau蛋白脂質體疫苗，它包含pS396和pS404兩個磷酸化位點殘基，可持續穩定地誘導特異性Tau蛋白抗體。Theunis等[12]通過皮下注射ACI-35于野生型C57BL小鼠和JNPL3轉基因小鼠中，發現特異性抗磷酸化Tau蛋白IgG表達增高，并表現出良好的安全性和有效性。

2.2.2 微管蛋白穩定劑 微管為遞質在軸突中傳遞的重要通道，當Tau蛋白異常磷酸化后，導致微管穩定性下降，從而導致神經傳遞受阻。現已證實，針對穩定微管蛋白的藥物可能對AD有效。TPI-287為加利福尼亞大學自主研發的微管蛋白穩定劑，已處于臨床試驗I期[13]。

2.2.3 Tau蛋白激酶抑制劑 Tau蛋白激酶可以分成3類：脯氨酸依賴性蛋白激酶類（PDPK）、非脯氨酸依賴性蛋白激酶類（Protein kinases non-PDPK）和酪氨酸蛋白激酶（TPK）。已發現與Tau蛋白異常磷酸化相關的激酶主要有：糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、周期蛋白依賴性激酶5（CDK5）、cAMP 依賴的蛋白激酶（PKA）及鈣/鈣調素依賴性激酶II（CaMKII）[14]。其中最為相關的激酶為糖原合成酶激酶3β，其異常激活會導致Tau蛋白異常磷酸化。Tideglusib為GSK-3β抑制劑，能顯著提高患者智力評分，短期給藥（26 w）顯示良好安全性[15]。

2.2.4 Tau蛋白集聚抑制劑（TAI） 神經纖維纏結的主要原因是由Tau蛋白病變所產生。由于AD患者腦中存在異常的切去頂端的Tau蛋白，其可催化正常水溶性的tau蛋白成為低聚物和纖維絲，形成對螺旋纖絲（PHF），影響神經傳遞[16]。抑制Tau蛋白的集聚，可改善信號在神經細胞之間的傳遞。目前在研的TAI為TauRx Therapeutics公司研發藥物TRx0237，其主要成分為亞甲藍（MT），MT為選擇性的TAI，并在轉基因小鼠上表現出良好的抗Tau蛋白聚集的能力。TRx0237已處于臨床試驗Ⅲ期，為TAI在研藥物中最可能成功上市的藥物[17]。

2.3 抗炎藥物 AD患者腦中不僅有老年斑和神經纖維纏結，同時常伴隨膠質細胞聚集。這些固有免疫細胞介導炎癥反應，會加重AD患者腦中的損傷[18]，腦中炎癥因子水平的異常可能是AD的病因之一。

2.3.1 糖基化終末產物受體（RAGE）抑制劑 糖基化終末產物受體為免疫細胞激活受體，介導大腦炎癥因子的表達，為AD炎癥假說的重要受體。抑制RAGE的激活可能成為AD治療的潛在靶標之一。當前RAGE抑制劑代表性的藥物是vTv Therapeutics公司的TTP488，該藥臨床Ⅱ期試驗結果顯示：與安慰劑組相比，5 mg/d TTP488可使患者ADAS-cog評分下降[19]。TTP488現已進入臨床試驗Ⅲ期研究。

2.3.2 類視黃醇X受體（RXR）激動劑 新研究發現，AD的發病與腦內膽固醇代謝紊亂有關。RXR受體激動劑可促進膽固醇的外排，提高AD模型動物的認知能力[20]。RXR受體激動劑貝沙羅汀（Bexarotene）是FDA批準用于治療皮膚T細胞淋巴瘤藥物，現已批準進入以AD為臨床適應癥的Ⅱ期試驗研究。RCT實驗顯示，口服貝沙羅汀300 mg/d，6個月后AD患者的認知能力可提高40%，Tau蛋白下降20%，且未見明顯不良反應[21]。

2.3.4 p38絲裂素活化蛋白激酶α（p38 MAPKα）抑制劑

MAPK調節小膠質細胞介導的炎癥反應，抑制其表達可能對AD患者有益。Laura等[22]發現，降低神經元細胞中p38 MAPK，可減輕AD模型鼠的病理惡化程度，其機制可能為促進BACE的降解。p38 MAPKα抑制劑VX-745可顯著提高老年大鼠認知能力，降低海馬IL-1β水平[23]。VX-745已被批注進入臨床試驗Ⅱ期。

3 結語

綜上所述，當前FDA批準用于治療AD的藥物僅可輔助改善患者的生存質量，對患者病程緩解無顯著作用。同時，此類藥物存在嘔吐、失眠、腹瀉等不良反應，降低了患者對此類藥物的依從性。目前AD無特效藥，臨床上迫切需要基于病因為導向的藥物治療。

[1] Qian X,Hamad B,Dias-Lalcaca G.The Alzheimer disease market[J].Nat Rev Drug Discov,2015,14(10):675-676.

[2] Bullock R,Touchon J,Bergman.Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately-severe[J].Current Medical Research and Opinion,2005,8(21):1317-1327.

[3] Wilcock G,Howe I,Coles H,et al.A long-term comparison of galantamine and donepezil in the treatment of Alzheimer's disease[J].Drugs Aging,2003,10(20):777-789.

[4] Ferris S,Ihl R,Robert P,et al.Treatment effects of Memantine on language in moderate to severe Alzheimer's disease patients[J].Alzheimer's&Dementia,2009,5(5):369-374.

[5] Hort J,O Brien JT,Gainotti G,et al.EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer's disease[J].European Journal of Neurology,2010,17(10):1236-1248.

[6] Doody RS,Raman R,Farlow M,et al.A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer's disease[J].N Engl J Med,2013,4(369):341-350.

[7] Wolfe MS.Inhibition and modulation of secretase for Alzheimer's disease[J].Neurotherapeutics,2008,3(5):391-398.

[8] Siemers ER,Sundell KL,Carlson C,et al.Phase 3 solanezumab trials:Secondary outcomes in mild Alzheimer's disease patients[J].Alzheimer's&Dementia,2016,12(2):110-120.

[9] Winblad B,Andreasen N,Minthon L,et al.Safety,tolerability,and antibody response of active A β immunotherapy with CAD106 in patients with Alzheimer's disease:randomised,double-blind,placebo-controlled,first-in-human study[J].Lancet Neurol,2012,11(2012):597-604.

[10] Farlow MR,Andreasen N,Riviere M,et al.Long-term treatment with active Aβ immunotherapy with CAD106 in mild Alzheimer's disease[J].Alzheimer's Research&Therapy,2015,7(1).

[11] Cebers G,Alexander RC,Haeberlein SB,et al.AZD3293:Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects in healthy subjects and patients with Alzheimer's disease[J].Journal of Alzheimer's Disease,2016:1-15.

[12] Theunis C,Crespo-Biel N,Gafner V,et al.Efficacy and safety of a liposome-based vaccine against protein Tau,assessed in tau.P301L mice that model tauopathy[J].PLoS One,2013,8(8):e72301.

[13] Panza F,Solfrizzi V,Seripa D,et al.Tau-based therapeutics for Alzheimer'sdisease:activeand passiveimmunotherapy[J].Immunotherapy,2016,8(9):1119-1134.

[14] Gong CX,IqbalK.Hyperphosphorylation ofmicrotubuleassociated protein Tau:a promising therapeutic targetfor Alzheimer'sdisease [J].CurrMed Chem,2008,23(15):2321-2328.

[15] Lovestone S,Boada M,Dubois B,et al.A phase II trial of tideglusib in Alzheimer's disease [J].Journal of Alzheimer's Disease,2015,2015(45):75-88.

[16] Wischik CM,HarringtonCR,StoreyJMD.Tau-aggregation inhibitortherapy forAlzheimer's disease [J].Biochemical Pharmacology,2014,88(4):529-539.

[17] Wischik CM,Staff RT,Wischik DJ,et al.Tau aggregation inhibitor therapy:an exploratory phase 2 study in mild or moderate Alzheimer's disease[J].Journal of Alzheimer's Disease,2015,2015(44):705-720.

[18] Van Eldik LJ,Carrillo MC,Cole PE,et al.The roles of inflammation and immune mechanisms in Alzheimer's disease[J].Alzheimer's & dementia:translationalresearch & clinical interventions,2016,2(2):99-109.

[19] Burstein AH,Grimes I,Galasko DR,et al.Effect of TTP488 in patients with mild to moderate Alzheimer's disease[J].BMC Neurol,2014,14:12.

[20] RP K,IM L,MD I.22R-hydroxycholesterol and 9-cis-retinoic acid induce ATPbinding cassette transporter A1 expression and cholesteroleffluxin brain cells and decreaseamyloid beta secretion[J].J Biol Chem,2003,15(278):13244-13256.

[21] Pierrot N,Lhommel R,Quenon L,et al.targretin improves cognitive and biological markers in a patient with Alzheimer's disease[J].Journal of Alzheimer's Disease,2015,49(2):271-276.

[22] Schn?der L,Hao W,Qin Y,et al.Deficiency of neuronal p38α MAPK attenuates amyloid pathology in Alzheimer disease mouse and cell models through facilitating lysosomal degradation of BACE1[J].Journal of Biological Chemistry,2016,291(5):2067-2079.

[23] Alam JJ.Selective brain-targeted antagonism of p38 MAPKα reduces hippocampal IL-1β levels and improves morris water maze performance in aged rats[J].Journal of Alzheimer's Disease,2015,48(1):219-227.