放射性肺損傷相關非劑量學因素研究進展

賴 宇，陳 凱（綜述），紀 華，陳 宏（審校）

放射性肺損傷（radiation-induced lung ingiry,RILI）是肺癌放療最主要的劑量限制性毒性反應。放療是肺癌的主要治療手段之一，RILI是其最常見的并發癥，包括早期的放射性肺炎（radiation pneumonitis,RP）和晚期的肺纖維化（radiation fibrosis,RF）,其發生率約為 2%～31%[1]。 眾所周知，劑量學因素可以預測RILI，但臨床上，盡管對其進行了嚴格限制，但RILI的發生率仍高。可見，除劑量學因素外，還存在其他因素影響RILI的發生，本研究將從患者基本情況、基礎疾病、腫瘤自身因素、肺功能狀態、治療情況、細胞因子、遺傳易感性等方面加以綜述。

1 患者基本情況

1.1 年齡 研究表明，年齡越大，越易發生RILI。Dang等[2]觀察了369位肺癌放療患者，發現年齡≥70歲是≥2級RP的獨立預測因子。1項Meta分析顯示[3]，年齡≥65歲是劃分RP高危組的唯一指標。林紅梅等[4]發現，年齡增加1歲，發生RP的危險性增加1.087倍。雖然目前各機構對年齡尚未得出統一的界定值，但高齡患者常合并多種疾病，對放療耐受力低。因此，年齡應是RILI一個重要預測因素。

1.2 性別 性別對于RILI的影響存在爭議，Dang等[5]提出，男性易發生RP。而大多研究認為，女性易發生RP。1項研究顯示[6]，≥3級RP中，男、女性發生率分別為4%、15%（P＜0.05），考慮是女性肺體積相對較小，且易患自身

免疫性疾病，在同樣照射情況下，更易發生RILI。但其他

學者并未發現性別與RILI有關[7-8]，因此，性別作為預測因素的價值需謹慎權衡。

1.3 吸煙水平 既往認為吸煙是發生RILI的危險因素，但近年較多研究顯示[7，9]，有吸煙史和目前正在吸煙是RILI的保護因素，其原因是吸煙導致的缺氧和免疫抑制使患者對放療敏感性降低，耐受力反而增強。而Zhang等[10]發現，對于合并慢性肺疾病的吸煙患者，吸煙成為了RILI的不利因素。因此，盡管吸煙可能存在保護作用，但并不提倡吸煙，因為吸煙會引起肺功能減低等繼發改變，從而促進RILI的發生。

2 基礎疾病

基礎疾病主要包括肺疾病，如間質性肺疾病（ILD）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺氣腫等，以及糖尿病等非肺部疾病。

2.1 ILD Lee等[11]發現，放療前胸部CT有間質性改變是唯一與RP發生有關的臨床因素，且是發生RP的獨立危險因素（P=0.009）。研究中CT陽性組與陰性組的RP發生率分別為60%、28.9%,且CT陽性組增加了2級（從15.6%到46.7%）、3級（從4.4%到40%）、4級（從 4.4%到33.3%）RP 的發生風險，其中發生5級RP的患者中，有4例合并ILD。Yamaguchi等[12]也得出類似結論，并提出CT存在廣泛間質性改變是放療的禁忌證。可見對于合并ILD的患者，其放療適應證應適當縮窄，需更謹慎的制定治療方案，以免發生嚴重的RILI。

2.2 COPD 過去認為，COPD是RILI的危險因素。不過，Kimura等[13]發現，肺氣腫越嚴重，RP發生率越低；Takeda等[14]也發現，合并COPD患者發生RILI比未合并者輕。出現這一結果，可能是COPD患者肺部含氣量增加，受照射的正常肺體積減少，RILI發生率隨之降低。看來，COPD并不是放療的禁忌證，只要積極控制病情，COPD患者仍可順利完成放療。

2.3 非肺部疾病 宋浩等[15]發現，由于糖尿病(DM)有致血管硬化、基質纖維化等作用，DM患者發生RP是非DM患者的2.05倍，且血糖≥7.0 mmol/L患者RP發生率明顯升高。因此，DM患者放療期間應積極控制血糖。

3 腫瘤自身因素

Vogelius等[8]發現，腫瘤位于中下肺是RILI的高危因素，一是中下肺通氣/灌注好，對放療敏感；二是下肺靶細胞密度高[16]、呼吸動度大，使更多正常肺組織受到照射。有學者提出，腫瘤的大小也與RILI有關；Yin等[9]認為，Ⅲ期患者更易發生RILI，但這受到合并化療、患者體積差異等因素的影響；林紅梅等[4]考慮到個體肺體積的差異，發現大體腫瘤體積/全肺體積（GTV/LV）與≥2級RP有關，且該比值＞3.2%RP的發生率是該比值≤3.2%的3.065倍。可見，腫瘤自身因素對RILI有著重大的影響，這也提示應根據腫瘤的實際情況制定合適的放射治療計劃，以降低RILI的發生。

4 肺功能狀態

關于放療前肺功能可否預測RILI存在爭議。Zhang等[10]的系統評價提示，肺功能參數如FEV1.0、DLCO可以預測RILI，是≥2級RP的獨立危險因素。而Hernando等[7]未發現肺功能與RILI有關。不過，學者們將肺功能與劑量學參數結合得到了劑量-功能直方圖（DFH），產生了fV20、fMLD等聯合參數。Vinogradskiy等[17]認為，DFH比DVH對RILI有更高的預測價值。傳統的肺功能參數沒有考慮空間信息，認為全肺功能是相同的。王冬青等[18]通過將SPECT肺顯像中放射性核計數≥最大閾值30%的肺組織定義為功能肺，得出了功能肺DVH，發現其預測效能也比DVH高。可見，傳統肺功能參數預測價值有限，但將其與DVH結合，或通過SPECT評估肺功能將有望提高RILI的預測效能，未來需要更多研究證實其優越性。

5 治療情況

5.1 手術 手術是是否會增加RILI的發生存在爭議。一項包括433例肺癌放療患者的研究顯示[19]，手術組和非手術組≥2和≥3級RP發生率有顯著差異（50%vs 38%、19%vs 9%，P＜0.05），考慮為術后肺體積減小，對放療耐受力低，且會觸發IL-6等細胞因子的釋放。而一些分析發現[10，20]，手術會降低RILI發生。由于個體異質性的影響，手術對RILI的影響尚未統一，因此，需要臨床醫生綜合分析，權衡手術利弊，選擇恰當的治療方案。

5.2 化療 有文獻報道[2，5]，化療尤其是同步放化療增加了RILI的發生風險。而Vogelius等[8]的Meta分析卻顯示，序貫化療比同步化療易發生RILI，這可能受到給藥強度和患者選擇等因素影響。化療藥物如博來霉素、環磷酰胺等也會增加RILI發生率。Palma等[3]發現，以卡鉑/紫杉醇化療者比以順鉑/依托泊苷化療更易發生RILI。此外，靶向藥如厄洛替尼也會增加RILI的發生風險[21]。可見，對于化療患者尤其是同步放化療患者，化療方案的選擇顯得尤為重要。

6 細胞因子

細胞因子學說是目前研究最熱、被大家普遍認可的RILI發生機制之一。多種細胞因子參與RILI，如轉化生長因子（TGF）、白細胞介素家族（ILs）、TNF 等。

6.1 TGF-β1 TGF-β1是與 RILI關系最為密切的細胞因子之一，不僅能促進基質蛋白合成、抑制其降解，還可促進IL-6、PDGF等細胞因子的分泌，產生級聯放大效應[22]。Liu等[23]測定了非小細胞肺癌（NSCLC）患者放療前和放療開始2、4、6 w時的血漿 TGF-β1水平，發現發生RILI者各時間點TGF-β1的水平均高于未發生RILI者，且在6 w時達高峰，因此認為，血漿TGF-β1水平可作為RILI的獨立預測因素。Zhang等[10]的分析發現，當放療后與放療前血漿TGF-β1比值≥1時，會增加2級以上RP的發生風險。

6.2 ILs 大量研究顯示，ILs與RILI有關，尤其是IL-6。Rube等[24]的動物模型實驗發現，照射后數小時和8 w左右，IL-6會出現兩個高峰，恰好與RP病理學出現的時間接近，隨后證實了IL-6的升高與RILI發生有關。

可以看出,實時監測細胞因子的水平對RILI的預測價值大，且其檢測的可行性高,可推薦在臨床中廣泛應用，協助RILI的診治。

7 遺傳易感性因素

單核苷酸多態性（SNPs）是目前研究最多、最熱的遺傳學標志。Yuan 等[25]提出，TGF-β1 rs1982073 基因型為 CT/CC者發生 RP 風險低；Niu等[26]發現，TGF-β1 rs11466345基因型為AG/GG者發生RP風險高。可見個體基因的異質性將會表現出對放療不同的敏感性，并可以作為可靠的預測因子。另外，攜帶危險基因的數目與RP的發生成正比，攜帶3個和≥4個危險基因發生RP的風險分別是攜帶0～2個危險基因的13.3、69.4倍（P＜0.05）[27]。雖然結合遺傳學標志有助于預測RILI，但因基因檢測費用昂貴，其優越性及可行性需進一步證實。

8 展望

RILI是胸部放療無法避免的毒性反應，一旦發生，往往將表現出進展性和不可逆轉性，而目前對其尚缺乏有效治療方法。RILI是多因素作用的結果，故找到可以預測RILI發生的敏感指標或模式顯得尤為重要。尤其是目前研究較熱的分子生物技術和基因技術，期待通過它們找出與RILI發生直接相關的基因，從根本上預測并干預RILI的發生，降低RILI的發生。

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