妊娠期高血壓疾病的管理進展

張一瓊，張窈

(南昌大學第一附屬醫院婦產科，南昌 330006)

妊娠期高血壓疾?。℉DCP）是妊娠期特有的疾病，嚴重威脅母胎安全。既往對于妊娠期高血壓疾病，僅僅注重對已患該疾病的孕婦進行處理及血壓管理。但隨著科學技術的進步，已經可以對可能患該病的孕婦進行預測及早期干預，有臨床研究表明綜合干預措施可有效降低孕婦妊娠期高血壓疾病的發生率，改善妊娠結局[1]。因此，對于妊娠期高血壓疾病的高?；颊邞撚幸粋€全面的管理計劃，包括孕前咨詢及管理，孕期管理，適當的產時監測、圍手術期管理、產后隨訪以及新生兒的管理。

1 孕前管理

1.1 識別高危患者 影響妊娠期高血壓疾病的社會及產科危險因素很多，臨床研究發現居住在農村、有流產史、雙胎、產前未系統檢測者均易發生HDCP[2]。多項臨床研究亦表明營養不良、初產婦、孕產婦年齡過低或過高、孕前有原發性高血壓、糖尿病、情緒壓力較大、多胎妊娠、肥胖、高血脂、心血管疾病家族史、妊高癥家族史、濫用藥物等也容易發生HDCP。我院對于備孕的體檢女性，會從身高、體重、年齡、血糖血脂、生活環境等方面進行全面評估并指導妊娠。目前，有數據表明亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態性與HDCP之間的關系尚存在爭議，可能是由于種族之間基因型發生頻率的差異和樣本數據不同造成的[3]。另有研究發現基因的突變是發生妊高癥的誘因，患者的MTHFR C677T C/T雜合子基因型頻率明顯高于正常孕婦，此種患者存在同型半胱氨酸（HCY）的代謝障礙，對于備孕患者，進行MTHFR基因C667T多態性篩選的檢測具有重大的臨床意義，可以早期識別妊娠高血壓疾病的高?；颊遊4]，因此對突變基因型的婦女進行早期干預，可減少其發病率。另外，有大量研究表明，腎素-血管緊張素系統（RAS）與HDCP發病有關，因而推測RAS相關基因的多態性可能與HDCP發病及嚴重程度相關，RAS各基因與HDCP的關系有待進一步研究[5]。

1.2 健康宣教及孕前指導 對于所有已識別的高危患者應給予個體化的宣教及指導。糖尿病患者調整血糖、控制BMI、避免人為因素的多胎妊娠、合理飲食（進食富含蛋白質、維生素及微量元素的食物及新鮮蔬菜水果）、藥物預防等，控制高危因素，減少誘因。2010年Audrey F.Saftlas等研究表明在孕早期和孕晚期有規律的巧克力攝入與降低子癇前期和妊娠高血壓（GH）的風險相關[6]，巧克力中所含的可可堿有益于內皮功能，包括改善血管舒張，冠脈循環，一氧化氮水平、血壓和血小板功能。

2 孕期管理

2.1 孕早期管理 在首次產檢時登記建卡，詳細患者基礎情況、全面檢查及評估。進行基礎血壓測量及尿蛋白檢測，對首次發現血壓升高者，應間隔4小時或以上復測血壓，及時發現慢性高血壓合并妊娠，控制血壓，對于孕前的高危因素進一步檢查，提供健康指導。

研究證實了血清中葉酸 （FA）、HCY、VitB12水平與HDCP發生相關[7]，HDCP患者孕早期即能出現的血清HCY水平升高及維生素B12的缺乏，孕中期葉酸水平可測及低下，且三項指標水平與疾病嚴重程度相關，HCY檢測用于診斷的特異度為94.3%，故我院對孕早期孕婦常規進行了血清中葉酸（FA）、HCY、VitB12水平的檢測，以及早發現妊娠期高血壓疾病。另外，研究發現孕8周內開始補充葉酸與孕前3個月至妊娠3個月補充葉酸發病率無差異，孕期葉酸補充超過3個月即可降低輕度子癇前期及晚發性妊高癥的風險，而僅在孕前1年口服葉酸并不降低其發生風險。因此，孕早期應督促孕婦口服補充葉酸。除此之外，孕早期孕婦行超聲骨密度檢查發現骨密度超聲波傳導速度值及骨密度T值低，及血漿促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、胎盤特異蛋白-1（PLAC1）、選擇素 P（Selectin-P）的升高，均能早期預測子癇前期的發生[8]。另外，Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶-Corin對孕早期子宮螺旋小動脈重鑄有著重要的作用，Corin的基因缺陷或蛋白的缺乏與妊娠期高血壓疾病也存在相關性[9]。故對于孕早期婦女，進行Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶-Corin的基因檢測亦具有臨床意義。

2.2 孕中期管理 應該施行個體化原則。高危孕婦24-32周至少每2周1次，32周之后至少每周1次。應該繼續監測血壓、24h尿蛋白定量、肝腎功能、血常規及凝血功能、心電圖、心臟彩超、眼底檢查以及B超檢查，而對于早發性的重度子痛前期根據指針盡早終止妊娠。我院對于孕中期的孕婦常規行血尿酸、血尿常規、凝血功能、肝腎功能、血脂、超聲心動圖、心電圖、眼底檢查、胎盤功能以及胎兒成熟度等檢查。孕中期妊娠高血壓婦女血清中被證明具有較高水平的血清可溶性fms樣酪氨酸激酶（sFlt1）以及可溶內皮糖蛋白（sEng）和較低水平的胎盤生長因子（PGF）以及血管內皮生長因子（VEGF）[10]。sFlt1和PGF的水平在臨床疾病發作前幾周發生改變，并且與疾病的嚴重程度相關。孕中晚期應用超聲多普勒監測孕婦子宮動脈血流動力學情況，測定血流動力學參數阻力指數(RI)、搏動指數(PI)、收縮-舒張流速比值(S/D)，以及記錄是否出現舒張早期切跡對于妊高癥患者是一項重要的參數，RI、PI以及S/D值升高與 HDCP密切相關，且以上值較高及存在舒張早期切跡患者妊娠結局差[11，12]。孕14-20周孕婦的血脂異常與隨后的先兆子癇風險之間有明顯關聯[13]，孕中期檢測孕婦的總膽固醇，甘油三酯 （TG），極低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平有臨床意義。臨床研究表明妊高癥患者孕15-20周βhCG顯著升高，用孕中期血β-hCG值、平均動脈壓（MAP：舒張壓+1/3脈壓差）以及血抗心磷脂抗體聯合預測妊高癥有較高的敏感性及特異性[14]。此外，孕8-20周孕婦外周血腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）與HDCP發生具有一定關聯，用其聯合貧血和孕前體重指數預測HDCP發生預測正確率為 81.8%[15]。血清中肝 X 受體 α、Endoglin水平均明顯升高，肝X受體α作為檢測指標的敏感性為65.91%，特異性為87.50%。Endoglin水平的敏感性為59.09%，特異性為87.50%，且在妊娠期高血壓、輕度子癇前期、重度子癇前期患者血清中兩者逐漸升高，兩者呈正相關[16，17]。且妊高癥患者血鈣濃度明顯低于正常孕婦，自孕20周開始預防性補充鈣劑對預防和治療此病有一定療效。臨床上每天1200mg鈣劑能夠很好的預防妊娠期高血壓疾病的發生，單獨使用鈣劑與同時服用鈣劑及維生素之間無不同。

2.3 孕晚期管理 旨在減少并發癥，改善妊娠結局。對于此患者，應監測生命體征，每日測體重、尿量，定期尿常規、24h尿蛋白定量、胎心監測、胎兒超聲監測、心電圖、心臟彩超、血生化、眼底檢查等，早期發現器官功能衰竭及胎兒宮內窘迫。對妊娠期高血壓患者孕晚期入院后，我院已給予一體化系統管理：集中授課，給予精神支持；制訂個體化飲食方案；加強醫護人員、患者及家屬的管理；評估認知狀況：按期調查患者對HDCP的掌握情況，提高其對HDCP根本常識、用藥、飲食、營養、運動、情緒等的掌握水平，對于子癇發作及重度子癇前期患者，應用硫酸鎂治療子癇及預防發作，應用過程中，為避免長期應用對胎兒鈣水平及骨質的影響，及時評估病情，病情穩定者使用5-7天后停用硫酸鎂，對于重度子癇前期患者間歇性使用。除此之外，根據2015年妊娠期高血壓疾病診治指南，我院對于收縮壓（sBP）≥140mmHg和/或舒張壓（dBP）≥90mmHg應進行降壓治療，孕婦未并發器官功能損傷，sBP應控制在130-155mmHg，dBP應控制在80-105mmHg。并發器官功能損傷sBP則控制在 130-139mmHg，dBP控制在 80-89mmHg。在出現嚴重高血壓或發生器官損害如急性左心室功能衰竭時需要緊急降壓到目標血壓范圍，降壓幅度不能太大，以MAP的10%-25%為宜，24-48h達到穩定。但目前對于需要用降壓藥治療的血壓閾值各國都不同，且目前對妊娠期高血壓疾病的降壓目標值尚無一致意見。ACOG妊娠期高血壓專項小組建議，對于輕度妊娠期高血壓或先兆子癇（SBP＜160mmHg 或 DBP＜110mmHg）的婦女，不推薦使用抗高血壓藥物（證據質量適中，推薦強度合格）。對于先兆子癇和持續收縮壓≥160mmHg或DBP≥110mmHg的婦女，推薦使用抗高血壓治療（證據質量適中，推薦強度高）。將使用拉貝洛爾，硝苯地平和甲基多巴作為妊娠高血壓的初期調節。一項建議指出不要在妊娠期使用ACEI、ARB，腎素抑制劑和鹽皮質激素受體拮抗劑。在接受抗高血壓治療的慢性高血壓孕婦中，血壓應保持在120/80mmHg和160/105mmHg之間（證據質量低，推薦強度合格）[18]。對于嚴重高血壓的女性[定義為持續收縮壓（sBP）為 160mmHg和/或舒張壓（dBP）為110mmHg]，一致認為降壓治療可降低產婦中樞神經系統并發癥的風險。大部分證據涉及胃腸外肼苯噠嗪和拉貝洛爾，或口服鈣通道阻滯劑如硝苯地平膠囊。然而，關于非嚴重高血壓 （定義為140-159mmHg的sBP或 90-109mmHg的dBP）的管理尚未達成共識，因為相關的隨機試驗已經不足以確定孕產婦和圍產期的益處及風險[19]。

有研究發現妊高癥患者血漿溶血磷脂酸（LPA）水平明顯高于正常孕晚期婦女，且妊高癥不同分類血漿LPA水平均有顯著差異，血漿LPA水平有望成為妊娠期高血壓疾病預測、診斷、病情監測及預后判斷的指標[20]。另外，在判斷妊娠期高血壓疾病的病情嚴重程度及預后中血清胱抑素C及尿微量蛋白起重要作用，其對判斷此類患者的腎功能損害程度意義重大。因此，對于妊娠期高血壓的患者在孕晚期應動態檢測血漿LPA、血清胱抑素C及尿微量蛋白水平，其對預測病情程度及指導臨床治療意義重大。

3 產褥期管理

不管是順產還是剖宮產，重度子癇前期產后3-6d是產褥期血壓高峰期，仍需進行管理，我院術后仍監測血壓、24h出入量、尿蛋白。繼續使用硫酸鎂24-48h，必要時予以降壓治療，但目前仍還沒有明確的數據指導產后降壓藥物的選擇，應用硫酸鎂聯合硝苯地平治療或硫酸鎂聯合低分子肝素產后降壓的療效顯著，我院目前產后多予以硫酸鎂聯合硝苯地平或者硫酸鎂聯合鹽酸烏拉地爾降壓，必要時使用硝酸甘油降壓。若產后新發現高血壓合并頭痛或視力模糊，應用硫酸鎂治療。2017年研究發現用可樂定進行抗高血壓治療可能是避免產后高血壓發作的一種安全有效的方法，具有某些優點，如較低的治療費用。要確定是否應該在不同的服務和地區采取這種降壓措施，每家醫院應該考慮人群的特征，產后婦女高血壓發作的頻率[21]。另外，對于剖宮產患者，應積極做好術前準備，做好積極有效的麻醉管理，包括術前嚴密監測、對癥處理及備好各種搶救設備及藥品，術中選擇合適的麻醉方式、控制驚厥的發作以及對嚴重并發癥如肺水腫、心衰、HELLP綜合征的預防及搶救[22]。

產后應繼續監測血壓，若產后6周血壓仍高者，應于12周復查，如血壓仍高，建議心內科就診。對產后實施抗高血壓治療，隨訪時間大于6個月的患者血壓狀況明顯改善，療效顯著[23]。對有再次妊娠可能患者，應對患者進行長期管理，比如：控制血糖血脂及BMI，調整營養狀態及進行心理疏導及情緒管理，選擇好的社會環境及養成良好的個人習慣等，必要時予以藥物治療。妊娠期高血壓疾病易導致胎兒宮內生長窘迫、新生兒窒息、新生兒缺血缺氧性腦病、新生兒呼吸窘迫綜合征、早產、小于胎齡兒出生等，應聯合家屬及兒科醫生進行綜合管理。對高危兒應定期監測，尤其注意神經系統發育，如發現異常，及早干預治療[24]。