妊娠相關血漿蛋白A在心血管疾病中的研究進展

王子健 綜述 李衛萍 審校

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院心血管中心，北京 100050)

妊娠相關血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)于1974年首先由Lin等[1]在孕婦血清中發現，妊娠期由胎盤合體滋養層細胞及蛻膜細胞分泌，因此得名。后經雜交和逆轉錄聚合酶鏈反應方法證實，PAPP-A還可由人成纖維細胞、成骨細胞、骨髓基質細胞、卵泡顆粒及黃體細胞、血管平滑肌細胞及單核細胞等多種不同類型細胞合成分泌。PAPP-A既往一直用于婦產科學研究，Bayes-Genis等[2]于2001年首次發現急性冠脈綜合征(ACS)患者血清中PAPP-A明顯高于穩定型心絞痛(SAP)患者及正常人，同時對心臟猝死患者的尸檢發現PAPP-A在破裂斑塊的纖維帽肩部區域、脂質核心周圍和巨噬細胞上高度表達，因此提出PAPP-A是ACS的新標志物。此后眾多學者對PAPP-A在心血管疾病中的臨床應用展開了一系列研究。現對近年來關于PAPP-A的生物學特性、信號傳導通路及在心血管疾病中的基礎與臨床研究的新進展進行綜述。

1 PAPP-A的分子結構

PAPP-A屬于金屬結合蛋白酶鋅指多肽超家族成員。孕婦血清中的PAPP-A 為異源四聚體，由2個PAPP-A亞基和2個嗜酸性主要堿性蛋白前體(proform of eosinophil majo basic protein，ProMBP)通過二硫鍵組成PAPP-A/ProMBP復合體，ProMBP是PAPP-A的內源性蛋白水解活性抑制劑。在非妊娠婦女血清中PAPP-A以同型二聚體形式存在。PAPP-A是一種二聚體糖蛋白，由兩個相對分子質量200 000的多肽鏈以二硫鍵連接而成，而ProMBP亞基相對分子質量為50 000～90 000。經cDNA序列分析確定PAPP-A分子中有4個鋅原子、82個橋接的胱氨酸殘基、14個供N-糖基化的位點及7個連接葡萄糖的位點。PAPP-A在70℃時部分破壞，pH 2或pH 12時完全破壞。通過雜交技術和熒光標記法確定PAPP-A和ProMBP的基因分別位于第9和第11對染色體。

2 PAPP-A作用的信號傳導通路

已有研究表明PAPP-A主要通過調節胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGFs)軸發揮作用。PAPP-A能特異地水解胰島素樣生長因子結合蛋白4和5(insulin-like growth factor binding protein 4 and 5，IGFBP-4、IGFBP-5)，降低其與IGFs的結合能力，從而釋放IGFs，使IGFs(特別是IGF-Ⅰ)和其受體結合能力增強[3]。但是PAPP-A水解兩者的過程有區別，前者是IGFs依賴性，IGFs存在時水解速度正反饋性增加。相反，IGFBP-5水解過程中，IGFs存在時，水解速度降低。IGF-Ⅰ、IGFBPs以及PAPP-A 構成一個信號轉導系統，三者動態平衡構成IGFBPs軸，最終調節依賴IGF-Ⅰ的細胞生物效應。IGF-Ⅰ是胰島素家族中的一種由70種氨基酸組成的蛋白多肽，它可以通過促進單核巨噬細胞攝取低密度脂蛋白膽固醇、平滑肌細胞增殖和遷移形成粥樣硬化斑塊、合成分泌促炎因子和趨化因子、增加腫瘤壞死因子-α(TNF-α)基因表達與合成，使纖維帽變薄易于破裂，發生ACS。PAPP-A通過IGF-Ⅰ發揮生物學作用的具體信號傳導通路如下所述。

游離的IGF-Ⅰ結合IGF-Ⅰ受體后，會募集磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinases，PI3K)到質膜上并將其激活。PI3K可以磷酸化磷脂酰肌醇，增加磷脂酰肌醇-3、4、5三磷酸濃度。PI3K是脂蛋白激酶的激活配體，PI3K濃度增加可以激活質膜上的3-磷脂酰肌醇依賴的蛋白激酶1、蛋白激酶B(Akt)，而蛋白激酶1、蛋白激酶2可以磷酸化Akt的不同位點進而使Akt完全激活。Akt級聯反應會引起一系列下游反應受激活或抑制，Akt可以作用一系列細胞內的抗凋亡底物，Akt磷酸化Bcl-2相關死亡激活子(Bcl-2-associated death promoter)并抑制其作用，也可以激活小鼠雙微體2同系物(mouse double minute 2 homologue)，進而抑制細胞凋亡。同時，Akt可以磷酸化轉錄因子叉頭框蛋白O(Forkhead box O)，激活一系列相關轉錄途徑，促進細胞氧化磷酸化，增加細胞伴侶、熱休克蛋白、抗氧化蛋白的水平，降低氧自由基含量[4]。另一方面，IGF-Ⅰ通路可以和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路共同作用發揮功能。Akt直接磷酸化并激活mTOR，促進通路下游生長因子合成，促進細胞增殖[5]。此外，PAPP-A也可以通過Akt通路激活核因子-κB，促進內皮細胞表達、合成組織因子顯著增多，進而增強凝血功能，促進血栓形成[6]。

3 PAPP-A在心血管疾病中的研究

3.1 PAPP-A與動脈粥樣硬化

近年國內外學者對PAPP-A在動脈粥樣硬化及易損斑塊發展中的作用及其機制進行了深入的基礎研究。Harrington等[7]發現PAPP-A基因敲除小鼠在20周的高脂飲食后動脈損傷很輕或沒有進展，載脂蛋白E(apoE)基因敲除小鼠主動脈病灶處PAPP-A、IGFBP-4和IGF-Ⅰ的mRNA表達升高8～20倍，而PAPP-A/apoE雙基因敲除小鼠主動脈粥樣硬化斑塊病灶較apoE基因敲除小鼠減少了60%～80%。Conover等[8]報道apoE基因敲除小鼠在給予PAPP-A轉基因過表達后，主動脈粥樣斑塊病灶的面積增加了3.5倍，而病灶數目沒有變化。Bale等[9]研究表明，高脂喂食建立的小鼠模型中，下調PAPP-A基因表達可使主動脈斑塊負荷減輕70%，并使雙側頭臂動脈斑塊壞死核心縮小，纖維帽趨于穩定。

體外細胞實驗研究證實促炎因子(C反應蛋白、白介素-1β、TNF-α)可以不同程度地刺激成纖維細胞、人冠狀動脈平滑肌細胞、內皮細胞和單核細胞分泌PAPP-A，提高IGF-Ⅰ的生物活性[10]。PAPP-A促進內皮細胞合成分泌內皮素-1，抑制一氧化氮合成，導致內皮功能紊亂、血管收縮和舒張功能障礙[11]。Tang等[12]研究顯示PAPP-A通過激活IGF-Ⅰ/PI3K/Akt信號傳導途徑，抑制巨噬細胞肝X受體α(liver X receptors α)表達，從轉錄和轉位水平下調ATP轉運體A1、ATP轉運體G1、清道夫受體B1表達，抑制巨噬細胞的膽固醇外流，最終導致巨噬細胞內脂質過量蓄積，易于形成泡沫細胞。上述基礎研究均證實PAPP-A可以直接促進動脈粥樣硬化斑塊的發生發展，而不僅僅只是炎癥標志物。

臨床研究中，Heider等[13]研究發現頸動脈斑塊不穩定患者的血清PAPP-A水平顯著高于斑塊穩定患者，在調整性別、年齡和頸動脈狹窄程度后差異仍具有顯著性。血清PAPP-A水平預測不穩定斑塊的陽性預測值為68.8%。Brugger-Andersen等[14]通過血栓抽吸裝置獲取急性ST段抬高型心肌梗死患者罪犯血管的動脈粥樣血栓斑塊，發現PAPP-A在斑塊的細胞外基質中表達豐富。Wu等[15]采用虛擬組織學血管內超聲檢測了SAP及非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者975個冠狀動脈血管斑塊情況，結果顯示，存在不穩定斑塊特別是有薄帽纖維瘤和大壞死核心的患者血清PAPP-A水平顯著高于穩定斑塊患者。

3.2 PAPP-A與冠心病

近年進行的一些大樣本臨床試驗進一步證實了PAPP-A 在ACS的早期診斷及預后評估中的價值。Al-Mohaissen等[16]根據PAPP-A、髓過氧化物酶(MPO)和粒細胞相關蛋白8/14計算斑塊破壞指數，該指數在診斷NSTEMI時特異性顯著優于冠狀動脈造影，可以用于區分NSTEMI與其他肌鈣蛋白升高的疾病。von Haehling等[17]研究了PAPP-A在預測胸痛患者發生不良心血管事件的價值。該研究觀察了2 568例因胸痛入院的患者，其中55%為SAP、45%為ACS，終點事件包括支架內血栓形成、急性心肌梗死、缺血性卒中和心源性死亡。結果發現ACS的PAPP-A水平顯著高于SAP組，左室射血分數(LVEF)<35%組的PAPP-A顯著高于LVEF≥60%組。隨訪3個月后，203例(7.9%)發生終點事件，其PAPP-A水平顯著高于無事件組。多因素回歸分析顯示無論是在SAP還是ACS組，PAPP-A>34.6 mIU/L都是90 d內發生不良心血管事件的獨立預測因子。整個研究人群中，PAPP-A能分別獨立預測心肌梗死、缺血性卒中和心血管死亡，而支架內血栓的獨立預測因子為LVEF和糖尿病。Bonaca等[18]入選3 783例NSTACS 患者，探討PAPP-A 對心血管死亡和心肌梗死的預測作用。結果顯示PAPP-A≥6.0 μIU/mL組的患者年齡更大，合并高血壓、高血脂、心力衰竭、腎功能不全，以及高腦鈉肽、高敏C反應蛋白(hsCRP)和MPO水平的比例更高。在校正肌鈣蛋白I、ST段偏移、年齡、性別、糖尿病、吸煙、高血壓和冠狀動脈疾病病史等因素后，PAPP-A能獨立預測30 d內和1年的心血管死亡和/或心肌梗死。在風險評估模型中加入MPO>670 pmol/L、hsCRP>15 mg/L和腦鈉肽>80 pg/L后，僅PAPP-A仍有預測價值。Li等[19]進行了一項薈萃分析，共納入14項研究12 830例ACS患者，結果表明PAPP-A水平升高導致全因死亡率增加78%，全因死亡和非致死性心肌梗死發生率增加75%，心血管事件發生率(包括心源性死亡、心肌梗死、再血管化)增加58%。

目前PAPP-A在評估SAP預后作用的研究結果不完全一致。Iversen等[20]入選了4 243例SAP患者，隨訪2.8年，結果發現在校正了多種危險因素和入選前的治療藥物后，PAPP-A≥4 mIU/L預示復合終點事件(全因死亡及心肌梗死)和全因死亡風險分別增加51%和68%。Zengin等[21]通過對534例SAP及393例ACS患者的長期隨訪研究發現，PAPP-A>11.4 mU/ L時，整個研究人群的心血管病死率顯著增加，在ACS人群預測作用更為顯著，對于肌鈣蛋白I陰性的ACS患者，PAPP-A水平升高會增加不良預后的風險，但不能預測SAP預后情況，與之前的研究并不一致。

3.3 PAPP-A與高血壓

Kim等[22]的研究顯示游離胎兒DNA(cell-free fetal DNA)、PAPP-A與早期妊娠時高血壓預測有關，然而Ceylan等[23]的研究得出了相反的結論。Cai等[24]薈萃分析了20項研究共3 332例患者，結果顯示原發性高血壓和妊娠期高血壓患者的PAPP-A水平均顯著高于健康對照人群，提示PAPP-A可以用于高血壓的早期診斷。其機制可能與PAPP-A介導IGFs軸導致的細胞外基質改變、一氧化氮水平降低、PAPP-A促進炎癥因子釋放引起血管內皮細胞損傷有關。

4 PAPP-A與心血管相關疾病

糖尿病是冠心病的等危癥。Li等[25]報道ACS合并2型糖尿病患者血清PAPP-A水平顯著高于未合并糖尿病患者，其預測2年心血管事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中)的作用優于傳統危險因素(hsCRP、腎小球濾過率及LVEF<50%)。Hjortebjerg等[26]研究表明1型糖尿病患者循環中的IGFBP-4的C末端片段和N末端片段水平可預測全因死亡和心血管死亡的風險。基礎實驗證實正常人腎小球有特異性的PAPP-A 表達，在發生糖尿病腎病時PAPP-A的表達顯著增加。對PAPP-A基因敲除小鼠使用鏈霉素誘導建立糖尿病小鼠模型，其出現糖尿病腎臟病理改變的過程(腎小球囊增厚、腎小球體積增大、系膜基質增多和巨噬細胞浸潤)顯著慢于同樣方法誘導的野生型小鼠，提示PAPP-A可以促進糖尿病腎病的發生發展[27]。

眾所周知，腎功能衰竭期患者心血管事件發生率及病死率高。Mazur-Laskowska等[28]研究顯示，腎功能衰竭透析患者血清PAPP-A平均水平是正常參考值上限的2倍，與N端腦鈉肽前體、血鈉、炎癥及營養不良的標志物水平顯著正相關，是預測患者心功能不全、炎癥水平及營養不良的生化標志物。Kalousova等[29]檢測了1 098例接受血液透析的糖尿病患者，PAPP-A水平增高預示心臟猝死、卒中、感染性死亡和全因死亡風險升高。

Wang等[30]研究了205例急性缺血性卒中患者血清PAPP-A、中樞神經特異蛋白和hsCRP對預后的評估價值，結果顯示腦卒中患者這3個指標均較正常組升高，其中中樞神經特異蛋白和hsCRP在大面積腦梗死和神經功能損害嚴重的患者中升高顯著，而PAPP-A升高水平直接與卒中嚴重程度密切相關。Wang等[31]還檢測了急性缺血性卒中患者血漿多項炎性指標(可溶性CD40配體、胎球蛋白A、PAPP-A)和頸動脈斑塊的相關性，結果發現不穩定斑塊患者PAPP-A水平顯著高于穩定斑塊患者，其中斑塊破潰者的PAPP-A水平顯著高于未破潰者，而胎球蛋白A和可溶性CD40配體則是斑塊形成的預測指標。

5 針對PAPP-A的干預措施

近期，Conover等[32]給高脂飲食喂養的apoE敲除小鼠腹腔內注射PAPP-A的單克隆抗體，結果使主動脈的斑塊負荷減少70%。盡管這一干預措施尚不能應用到人體，但該研究結果直接證明PAPP-A將是用于抑制動脈粥樣硬化進展的潛在治療靶點。目前臨床上有些學者探討了抗氧化劑拮抗PAPP-A的作用。Resveratrol是一種天然多酚類物質，具有保護心血管系統的作用，研究表明Resveratrol可以抑制TNF-α和白介素-β誘導的人冠狀動脈平滑肌細胞PAPP-A蛋白和mRNA表達以及IGFBP-4蛋白水解活性增加[33]。另一種強抗氧化劑N-Acetylcysteine可以抑制TNF-α對人冠狀動脈內皮細胞和平滑肌細胞PAPP-A表達的誘導作用。斯鈣素(stanniocalcin,STC) 是一種分泌性糖蛋白激素，參與鈣/磷代謝、線粒體氧化磷酸化及炎性反應等多種調控。新近研究發現STC可以特異性抑制金屬蛋白酶家族成員，STC-1、STC-2在體外可以抑制PAPP-A功能[34]，在體實驗中STC-2可以抑制IGFs軸的功能[35]，過表達的STC-2通過抑制PAPP-A顯著減緩高膽固醇血癥小鼠動脈粥樣硬化斑塊進展[36]。Miedema等[37]給予ACS患者阿托伐他汀每天各10 mg和80 mg治療，結果發現高劑量治療組治療1個月后PAPP-A水平明顯降低，治療后6個月hsCRP水平降低，但低劑量阿托伐他汀或氟伐他汀則無此作用。

綜上所述，近年來越來越多的實驗證據表明PAPP-A參與動脈粥樣硬化的發展，不僅是預測不良心血管事件發生的獨立危險因素，也是具有臨床應用前景的潛在治療靶點。同時PAPP-A與高血壓、糖尿病、腦卒中、慢性腎臟疾病、外周動脈疾病等密切相關。但是PAPP-A在心血管系統中具體的生物學作用仍未完全闡明，有待于更深入的基礎和臨床研究試驗來解決以下問題：(1)除外IGF-Ⅰ/IGFBP- 4信號傳導通路，PAPP-A對心血管系統直接或間接的生物學作用；(2)臨床上制定統一規范可行的PAPP-A測定方法及正常參考范圍；(3)血清中總PAPP-A、游離PAPP-A及IGFBP-4片段，哪個指標能更好地用于疾病的診斷、危險分層及預后評估。

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