擴張型心肌病猝死風險評估進展

胡福莉 綜述

(石家莊長城中西醫(yī)結合醫(yī)院 長城醫(yī)院·哈特瑞姆心臟中心，河北 石家莊 050000)

心力衰竭和猝死是導致擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)患者死亡的最常見原因，目前根據(jù)國內外指南建議，對于紐約心功能分級Ⅱ～Ⅲ級的DCM患者，如果左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤35%，均推薦植入心臟復律除顫器(implanted cardioverter defibrillator，ICD)治療；但從目前幾項ICD一級預防試驗來看，ICD恰當治療率并不高，在SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial)試驗中隨訪1年，ICD恰當治療率為5.1%，DEFINITE(Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation)試驗隨訪3年為17.9%，DANISH(Danish Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients With Non-Ischemic Systolic Heat Failure on Mortality)試驗隨訪5.6年為11.5%，可見LVEF對心臟性猝死(SCD)預測的敏感性和特異性并不高，在評估SCD發(fā)生率中的作用有限[1-3]。在院外SCD的人群注冊研究中也發(fā)現(xiàn)，約70%～80%的患者LVEF>35%[4]。ICD價格昂貴，在中國實際植入量遠遠低于指南推薦適應證人群的數(shù)量。對于DCM患者如何篩選出真正的猝死高危人群，對指導臨床治療，尤其ICD適應證選擇具有重要意義，現(xiàn)對相關進展進行綜述。

1 心功能和LVEF

1.1 心功能評分

心力衰竭是多種心臟疾病的終末節(jié)段，隨心功能的惡化，患者病死率顯著增加，同時因非心臟原因導致的病死率也明顯增加。因此，一些基于心功能評分的模型在預測心力衰竭死亡方面的準確性，遠高于對SCD的預測能力。例如西雅圖心力衰竭模型中評分3～4分和評分為0分的缺血性和非缺血性心力衰竭患者，因心力衰竭死亡相對風險分別是38.4和87.6，而SCD風險都是6.5[5]。在嚴重心力衰竭患者中常有更多患者合并腎功能及其他臟器功能的損傷，年齡更大，這些原因共同作用，使整體病死率和非SCD原因病死率明顯增加。

1.2 LVEF

LVEF是評價心功能和猝死的重要指標，也在一定程度上間接地反映了心肌組織病變程度，對SCD有一定的預測價值。SCD-HeFT試驗提示對于NYHA Ⅱ～Ⅲ級，LVEF<35%的缺血性和非缺血性DCM患者，ICD治療可以顯著降低全因死亡率(HR0.77，95%CI0.62～0.96，P=0.007)[1]。DEFINITE 研究評價了DCM心力衰竭(LVEF≤35%)患者接受ICD治療一級預防的效果，發(fā)現(xiàn)ICD治療組SCD顯著降低(HR0.20，95%CI0.06～0.71，P=0.006)，但全因死亡率無明顯下降(HR0.65，95%CI0.40～1.1，P=0.08)[2]。DANISH試驗[3]進一步研究了優(yōu)化治療基礎上，非缺血性心肌病患者ICD植入獲益情況，結果顯示ICD植入組SCD明顯下降(HR0.50，95%CI0.31～0.82，P=0.005)，但全因死亡率無顯著降低(HR0.87，95%CI0.68～1.12，P=0.28)。基于這些試驗結果，目前國內外指南建議，對于紐約心功能分級Ⅱ～Ⅲ級的DCM患者，合并LVEF≤35%，推薦植入ICD治療可降低患者SCD發(fā)生率。

在DEFINITE和DANISH試驗中，ICD治療未能降低患者全因死亡率，分析其原因是多方面的，例如在DANISH試驗中，患者SCD發(fā)生率很低，同時優(yōu)化的藥物治療也顯著減少了嚴重室性心律失常的發(fā)生率，研究中血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑和β受體阻滯劑的使用率均超過90%，醛固酮拮抗劑的使用率近60%。對照組中近60%患者接受了心臟再同步化治療，對合并左束支阻滯、QRS時限≥150 ms患者，93%的患者接受了心臟再同步化治療。另外，年齡也是影響預后的重要指標，隨著年齡增加，合并癥增多，非心血管死亡的比例也增加，在DANISH試驗亞組分析中，年齡<68歲患者組與對照組比較，ICD組全因死亡風險顯著降低達36%；而在年齡≥68歲患者，ICD未顯示出降低全因死亡的作用，主要和非心血管原因死亡的增加有關。另外，對ICD植入薈萃分析結果顯示，ICD植入組較單純優(yōu)化藥物治療仍然可以使全因死亡率降低23%，提示即便是在優(yōu)化的心力衰竭綜合管理前提下，SCD仍然是心力衰竭患者死亡的主要原因，ICD治療仍然是有效減少SCD的一項重要措施[6]；但在ICD適應證篩選方面，單純依賴心功能分級和LVEF準確性有限，仍需要其他的指標補充。

1.3 心力衰竭生化指標

目前臨床常用的心力衰竭評價指標有B型利鈉肽、B型氨基端利鈉肽原、肌鈣蛋白等，目前許多研究顯示這些與心力衰竭相關的生物學指標和心力衰竭預后有關；但在預測SCD方面的價值不高。Ahmad等[7]研究發(fā)現(xiàn)對于缺血性和非缺血性DCM患者，B型氨基端利鈉肽原水平對心力衰竭原因導致的死亡有較好的預測價值，但對SCD預測價值不及心力衰竭原因死亡。

2 心電學指標

在過去的10余年中，有關各種心電學指標與SCD關系的研究很多，包括QRS時程、QT間期、QT離散度、信號平均心電圖、心率變異性、壓力反射敏感性、心率震蕩、心電監(jiān)護或者程序刺激出現(xiàn)的室性期前收縮和非陣發(fā)性室性心動過速等。在一項匯總了45項試驗，6 088例非缺血性DCM患者的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，在不同試驗之間各心電學指標與SCD、室性心律失常或者ICD恰當放電等終點事件之間關系的可重復性較差，總體上較好的預測指標是QRS波碎裂和微伏級T波電交替(microvolt T-wave alternans，MTWA)，而QRS時限和左束支傳導阻滯、信號平均心電圖陽性、電生理檢查陽性、非持續(xù)性室性心動過速等指標也具有比較低的預測作用(OR值在1.5～3，P<0.05)[8]。Chan等[9]研究發(fā)現(xiàn)缺血性或者非缺血性DCM患者，MTWA對于心律失常的發(fā)生具有一定預測作用(HR1.95，95%CI1.29～2.96，P=0.002)，這一作用在服用β受體阻滯劑的患者中更明顯(HR5.39，95% CI 2.68～10.84，P<0.001)。此外，也有一些試驗認為，MTWA陰性的患者，對SCD發(fā)生具有一定陰性預測價值，尤其對于LVEF<35%的患者[10]，Hohnloser等[11]提出MTWA試驗陰性有助于篩選出ICD治療獲益低的患者。由于各項試驗預設終點和研究結果的不一致，目前各種心電學指標對SCD評估價值仍存爭議。

3 心臟核磁共振檢查中心肌延遲強化

心臟核磁共振顯像是目前心肌病診斷的重要方法之一，其對心臟軟組織分辨力很高，可以同時對心臟的解剖結構、運動功能、血流灌注和組織學特性進行評估，在心肌病的病因診斷、危險分層和預后判斷上具有獨特的價值。心臟核磁共振檢查中，評價心肌纖維化程度，常用的方法是采用釓對比劑進行強化，觀察心肌延遲增強(delayed-enhanced MRI，DE-MRI)情況。心肌纖維化的定義是在2個相位編碼方向和2個正交平面上延遲強化現(xiàn)象清晰可見。近年研究發(fā)現(xiàn)，心肌DE-MRI在心肌纖維化以及對各種房性及室性心律失常、猝死等風險評估方面具有作用[12]。

研究發(fā)現(xiàn)約30%的DCM患者存在DE-MRI，通常表現(xiàn)為心肌中層的線性增強[13]。近年有多項試驗及薈萃分析結果顯示DCM患者中DE-MRI與SCD相關[14-15]。Gulati等[13]報道了472例非缺血性DCM患者DE-MRI組SCD或者流產SCD(aborted SCD，包括ICD恰當放電，非致死性心室顫動或者引起伴有血流動力學異常，需要復律治療的自發(fā)性室性心動過速)發(fā)生率29.6%，而非增強組僅7.0%，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義(HR5.24，95%CI3.15～8.72，P<0.001)。DE-MRI與心力衰竭患者的全因死亡、心血管死亡以及心臟移植相關，而且這種相關性是獨立于LVEF降低。對于LVEF≤35%同時合并有DE-MRI的患者，至隨訪結束時其猝死發(fā)生率為27.9%，反之，如果不存在DE-MRI，其猝死發(fā)生率為11.21%。另外，值得一提的是，在這篇研究中有13例患者進行了心臟移植。對移植心臟進行病理學檢查發(fā)現(xiàn)核磁延遲增強所確定的心肌纖維化組織和病理結果高度一致。此外，Halliday等[16]左心室收縮功能受損(LVEF>40%)的DCM患者研究發(fā)現(xiàn)，DE-MRI組SCD或者是流產SCD，發(fā)生率是非延遲增強組的9倍，即17.28% vs 2.3%(HR9.2，95%CI3.9～21.8，P<0.000 1)。以上結果提示在DCM患者中DE-MRI對于SCD具有較好的預測作用，而且這種預測作用是獨立于LVEF、紐約心功能分級和年齡之外的。而對于LVEF≤35%的患者，聯(lián)合DE-MRI進行評估，有利于猝死高危患者的篩查。

4 基因學檢測

近年研究發(fā)現(xiàn)，40%的DCM與遺傳有關，并常常表現(xiàn)為一定的家族聚集性。絕大多數(shù)的突變位于常染色體基因，少數(shù)為X染色體連鎖和線粒體基因突變，多為縮碼肌動蛋白、核膜和細胞骨架的基因突變[17]。遺傳相關的DCM可以在任何年齡發(fā)病，但以青少年發(fā)病更多見。而且即使在同一家系，DCM表型可以有很大差異，例如有的患者可以在嬰兒期就出現(xiàn)嚴重心力衰竭，而有的成員也可以長期生存至老年階段，僅表現(xiàn)為非常輕微的DCM。雖然DCM有一定的遺傳傾向性，但對于散發(fā)或者無明顯家族聚集性的患者也應注意基因突變因素的可能性。

盡管近年來有關DCM的基因學研究取得很多進展，但其與SCD的研究仍以一些特例為主，其中研究和報道最多的是LMNA(Lamin A/C)基因突變。LMNA基因與細胞核纖層蛋白A/C編碼有關，該基因突變可使心臟傳導系統(tǒng)發(fā)育受限，導致各種房性及室性心律失常等。患者在發(fā)生心力衰竭癥狀之前，常先表現(xiàn)為各種室上性心律失常、房室傳導阻滯等[18]。DCM患者中約5%患者存在LMNA突變，而在合并心律失常患者中LMNA突變者為33%。Pasotti等[19]對94例LMNA突變患者的研究發(fā)現(xiàn)，陽性表型的患者5年病死率為40%，其中45%表現(xiàn)為SCD或者流產SCD。另一項包括269例LMNA突變患者的研究發(fā)現(xiàn)，除基因突變之外，男性、LVEF<45%、非持續(xù)性室性心動過速者是獨立于心功能分級的SCD危險因素，所有發(fā)生惡性心律失常患者均并存2個以上的危險因素[20]。

PLN基因編碼肌質網受磷蛋白與細胞鈣穩(wěn)態(tài)有關。有研究發(fā)現(xiàn)PLN基因突變與心肌組織心律失常易感性相關。van Rijsingen等[21]報道403例該基因突變攜帶者，21%達到診斷DCM的診斷標準，隨訪42個月，19%患者出現(xiàn)惡性心律失常，而在LVEF<45%的患者中，室性心律失常發(fā)生率進一步升高至39%，提示PLN基因等鈣調節(jié)蛋白基因突變，不僅可導致DCM發(fā)生，還可增加室性心律失常的發(fā)生風險。此外，有研究發(fā)現(xiàn)FLNC(編碼細絲蛋白C)截斷突變，可影響細胞膜蛋白與細胞骨架的結合。Ortiz-Genga等[22]對2 877例遺傳性心血管疾病患者中，有28例FLNC截斷突變先證者，其中97%年齡>40歲的該基因攜帶者出現(xiàn)左心室擴張、LVEF降低和心肌纖維化表現(xiàn)，觀察3.5年，43%的先證者和50%親屬發(fā)生SCD，提示該基因突變和SCD發(fā)生有一定關系。可見除了LMNA突變之外，攜帶某種特定PLN基因以及FLNC截斷突變先證者均具有較高的SCD發(fā)生率，應引起重視。

綜上所述，目前按國內外指南推薦LVEF是評價DCM預后的重要指標，但其在DCM患者SCD風險評估及指導ICD植入中的作用有一定局限性。DE-MRI是目前評價心肌組織纖維化的常用指標，對各種心律失常發(fā)生具有較好的預測價值，與LVEF聯(lián)合使用進一步提高SCD評估準確性。包括QRS時程、QT離散度以及有創(chuàng)電生理檢查等在內的心電學指標在SCD風險評估中的價值仍存爭議，基于一些臨床試驗結果，MTWA在SCD風險評估，尤其SCD陰性預測方面可能具有更好的作用。遺傳學研究顯示LMNA、PLN等基因突變會增加患者發(fā)生SCD風險，在DCM預后評估方面亦具有價值。由于DCM患者SCD發(fā)生通常是遺傳及環(huán)境等多因素共同作用的結果，因此，將LVEF與其他組織學、遺傳學及心電學指標結合起來進行綜合評估，可能有利于提高DCM患者SCD評估的準確性。目前，在DCM患者中應用以上指標進行預后評估及ICD植入的臨床實踐經驗有限，將這些指標廣泛應用于臨床之前，尚需更多大規(guī)模臨床試驗證據(jù)支持。

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