心房顫動合并急性冠脈綜合征患者抗栓治療出血風險預測模型的研究進展

華參 綜述 田海濤 朱曉法 審校

(中國人民解放軍海軍總醫院干部病房心血管內科，北京 100048)

心房顫動和冠心病都是臨床常見的心血管疾病，二者常并存。根據2004年中國的調查數據，心房顫動的總體患病率為0.77%，年齡>75歲人群可達10%[1]。Garfield研究顯示中國心房顫動合并冠心病的比例為32.4%[2]。隨著中國人口進入老齡化，心房顫動和冠心病發病率仍有上升趨勢，心房顫動合并冠心病這一特殊人群基數會進一步增加，尤其是心房顫動合并急性冠脈綜合征(ACS)，其治療上矛盾比較突出，血栓栓塞、出血及病死率均增加，需更多的關注。

根據目前的證據及指南，ACS患者推薦雙聯抗血小板治療，而心房顫動患者存在腦卒中的高風險，推薦根據CHA2DS2-VASc評分評估卒中風險選擇抗凝治療。但心房顫動合并ACS人群抗栓策略目前臨床證據不足存在爭議，2016年ESC心房顫動指南建議聯合CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分制定抗血小板聯合口服抗凝藥三聯治療的方案和療程。如何平衡栓塞和出血風險是這一特殊人群臨床面臨的難題，建立有效的預測模型篩選出血高危人群有助于做出臨床決策規避風險。下文回顧了現有基于ACS或心房顫動人群的出血風險預測模型，部分模型也嘗試用于心房顫動合并ACS人群。

1 ACS抗栓治療出血風險預測模型

目前基于ACS人群大型臨床研究建立的出血風險預測模型主要有CRUSADE[3]、ACUITY-HORIZONS[4]、ACTION[5]三個評分系統。

1.1 CRUSADE評分

CRUSADE研究共納入了美國485個中心89 134例非ST段抬高型急性心肌梗死(NSTEMI)的患者，排除了不穩定型心絞痛、既往口服華法林、入院48 h死亡患者。這項研究隨機將80%的患者共71 277例納入建模隊列，20%的患者17 857例納入外驗證隊列，評估NSTEMI院內短期的主要出血風險。其主要出血定義為顱內出血，證實的腹膜后出血、紅細胞比容比基線下降≥12%及住院期間輸注紅細胞。最終模型共納入基線紅細胞比容、肌酐清除率、心率、性別、心力衰竭體征、既往血管疾病、糖尿病、收縮壓8項指標。評分≤20分為極低危組，出血風險為3.1%；21～30分為低危組，出血風險為5.5%；31～40分為中危組，出血風險8.6%；41～50分為高危組，出血風險為11.9%；≥51分為極高危組，出血風險在19.5%。反映預測能力C值在建模隊列中為0.72，外驗證隊列中為0.71。

1.2 ACUITY-HORIZONS評分

ACUITY-HORIZONS評分來自于ACUITY 研究和HORIZONS-AMI研究，共納入17 421例ACS患者，其中13 819例來源于ACUITY研究，主要為不穩定型心絞痛和NSTEMI人群，3 602例來源于HORIZONS-AMI研究，為ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)人群。評估STEMI和NSTEMI人群30 d內的主要出血風險。其主要出血定義為顱內或眼內出血、需干預的穿刺部位出血、不明部位出血血紅蛋白下降40 g/L、或明確出血部位血紅蛋白下降30 g/L、因出血再次手術、輸注紅細胞。最終性別、年齡、血清肌酐清除率、白細胞計數、貧血、心肌梗死類型、肝素聯合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑、單用比伐盧定等因素納入模型，其中比伐盧定為保護性因素。評分≤10分為低危組，出血風險1.9%；10～14分為中危組，出血風險3.3%；15～19分為高危組，出血風險6.9%；≥20分為極高危組，出血風險為12.4%。反映預測能力C值在此建模隊列中為0.74。

1.3 ACTION評分

ACTION研究共納入美國251個中心90 273例STEMI和NSTEMI患者，也包括了部分既往口服華法林的患者。這項研究隨機將80%的患者共72 313例納入建模隊列，20%的患者17 960例納入外驗證隊列，主要評估STEMI和NSTEMI人群院內短期的主要出血風險。其主要出血定義為血紅蛋白比基線下降40 g/L、顱內出血、證實或可疑的腹膜后出血、基線血紅蛋白<90g/L的紅細胞輸注。最終模型納入了心率、基線血紅蛋白、女性、基線肌酐清除率、年齡、心電圖改變、心力衰竭或卒中、糖尿病、外周血管疾病、體重、收縮壓、華法林使用共12個影響因素，評分≤20分為極低危組，出血風險3.9%；21～30分為低危組，出血風險7.3%；31～40分為中危組，出血風險16.1%；41～50分為高危組，其出血風險29%；≥51分為極高危組出血風險在39.8%，反映預測能力C值在建模隊列中為0.73，外驗證隊列中為0.71。

1.4 ACS人群出血評分模型的比較

Abu-Assi等[6]在一組4 500例ACS患者的回顧性隊列中比較了ACTION、CRUSADE和ACUITY-HORIZONS三個評分的預測價值，結果顯示ACTION和CRUSADE 模型無論在STEMI還是在NSTACS人群中預測價值優于ACUITY-HORIZONS，經校正后ACTION的預測價值下降劣于CRUSADE模型。Flores-Rios等[7]在1 391例STEMI行經皮冠脈介入術干預的隊列中做了類似研究，顯示CRUSADE和ACTION 危險評分優于ACUITY-HORIZONS、CRUSADE和ACTION，二者間無明顯差異，基于CRUSADE更簡便及以上研究,2015年ESC的ACS指南推薦CRUSADE作為ACS人群短期出血風險的評估。

這三項評分系統都是基于大型觀察性和前瞻性研究隊列做事后分析，病例數比較龐大，但人群選擇存在偏倚，均為歐美人群，都排除了院內48 h死亡的患者數據，同時口服華法林或其他抗凝劑只在ACTION研究有部分納入。另外，這三項研究的主要觀察終點是院內及短期內出血風險，且三者的主要出血定義并不統一，導致出血風險統計也存在較大差異。這三項評分模型的參數均較繁雜，臨床實用性不佳，且反映預測能力的C值均在0.7左右。因此借助中國ACS人群的有效數據建立適合中國人群簡便的短期、中長期出血風險預測模型有現實意義。

2 心房顫動人群抗凝藥物治療出血風險預測模型

心房顫動人群是卒中的高發人群，需長期口服抗凝藥物預防栓塞事件，目前常用的有華法林和新型口服抗凝劑，出血風險不雷同于ACS人群。早期基于使用華法林人群建立了數個出血風險模型，包括mOBI[8]、Kuijer[9]、Kearon[10]、 RIETE[11]評分等。隨后基于心房顫動人群大型隊列研究建立了HEMORR2HAGES[12]、Shireman[13]、HAS-BLED[14]、ATRIA[15]、ORBIT[16]、ABC[17]等評分系統。

2.1 早期華法林相關出血風險模型

早期華法林相關出血風險模型主要是基于深靜脈血栓人群建立的，部分為心房顫動人群，其發表時間、建模隊列的特征、病例數、主要出血定義、隨訪時間、納入模型的出血危險因素、出血危險分層、出血發生率等主要內容詳見表1。這些出血風險模型為以后基于心房顫動人群口服抗凝藥物治療出血風險模型的建立提供了有益的參考。

表1 早期華法林相關出血風險模型

2.2 基于心房顫動人群的出血風險預測模型

基于心房顫動人群大型隊列研究先后建立了HEMORR2HAGES、Shireman、HAS-BLED、ATRIA、ORBIT、ABC等評分系統。其發表時間、建模隊列的特征、病例數、主要出血定義、隨訪時間、納入模型的出血危險因素、出血危險分層、出血發生率等主要內容詳見表2。

ABC評分是Hijazi等[17]基于口服新型口服抗凝劑的心房顫動大型臨床研究隊列最新建立的聯合生物標志物的出血預測模型，發表在2016年《Lancet》。其建模隊列來源于阿哌沙班ARISTOTLE研究中14 537例心房顫動患者，平均隨訪1.7年，選擇達比加群RE-LY試驗中8 468例患者作為外驗證隊列，平均隨訪1.9年。其主要出血定義為血紅蛋白下降≥20 g/ L，輸注≥2 U紅細胞，致命性或發生在重要臟器的出血包括顱內、脊髓內、眼球內、心包、關節腔內、并發肌間隙綜合征的肌肉出血、腹膜后出血等。其分析了臨床因素及生長分化因子15(GDF-15)、胱抑素C、腎小球濾過率、高敏肌鈣蛋白T(cTnT-hs)、高敏肌鈣蛋白I、血紅蛋白、紅細胞比容、人腦利鈉肽前體等生物標志物對出血的影響。最后模型納入了GDF-15、cTnT-hs、血紅蛋白3個標志物與年齡及既往出血病史組成了ABC出血評分[ A=age、B=biomarkers(GDF-15、cTnT-hs、血紅蛋白)、C=clinical history(既往出血病史) ]，具體賦值及出血風險如圖1[17]。在此建模隊列里ABC評分的C值0.68，高于HAS-BLED評分(C值0.61)和ORBIT評分(C值0.65)，同樣在外驗證隊列中顯示類似優勢。另外，該模型突出的優勢是第一個納入觀察新型口服抗凝藥達比加群和阿哌沙班人群的出血預測模型。

表2 基于心房顫動人群的出血風險預測模型

注：1 mm Hg=0.133 3 kPa

注：points：分值；previous bleeding：既往出血史；age(year)：年齡(年)；troponin T：肌鈣蛋白T；haemoglobin：血紅蛋白；total point：總分；1-year risk of major bleeding：1年主要出血風險；3-year risk of major bleeding：3年主要出血風險

圖1 ABC出血評分圖

2.3 心房顫動人群抗凝藥物治療出血風險預測模型的比較

Olesen等[18]在一個來自丹麥的共計118 584例心房顫動患者的大型真實世界隊列里比較了HEMORR2HAGES和HAS-BLED評分，隨訪1年的主要出血事件，結果顯示二者都有很好的預測能力且相當，無論在口服抗凝劑還是未口服抗凝劑人群中C值均>0.75，但HAS-BLED更簡單便于臨床實踐。Lip等[19]在SPORTIF Ⅲ和Ⅴ期臨床試驗共7 329例心房顫動的隊列中比較和驗證了Shireman、HEMORR2HAGES、Beyth、Kuijer和HAS-BLED等評分模型，顯示HAS-BLED簡便且優于其他評分系統。Friberg等[20]在瑞典一個共納入182 678例心房顫動的隊列里平均隨訪了1.5年，比較了HEMORR2HAGES、HAS-BLED出血風險的預測價值，顯示二者相似，C值約0.6；但HAS-BLED更簡便實用。Fauchier等[21]基于法國國家醫院數據庫(PMSI)，共納入533 044例心房顫動患者，其中53.2% 年齡≥80歲，7 013例(1.3%)住院期間發生了出血事件，其中1 785例發生顱內出血。在此隊列比較了HAS-BLED、HEMORR2HAGES、ATRIA三者的預測能力，結果顯示三者在年齡>80歲組預測能力較弱，C值在0.53～0.54，在年齡<80歲組HAS-BLED略優于HEMORR2HAGES、ATRIA，其C值在0.59，提示目前仍缺乏一個有效的出血預測模型。Senoo等[22]在AMADEUS 研究中，納入2 293例接受華法林抗凝治療的隊列中比較了 HAS-BLED、ATRIA和ORBIT評分的預測價值，結果顯示僅HAS-BLED能預測臨床任何出血，但三者均能預測主要出血，且HAS-BLED最佳。但AMADEUS的研究人群出血風險相對較低，因其排除了既往有大出血病史的患者。Senoo等[23]在AMADEUS 研究中一個使用達肝素鈉抗凝的2 283例心房顫動患者的隊列中比較了HAS-BLED和ORBIT，結果同樣顯示HAS-BLED預測出血事件更優。Esteve-Pastor等[24]在一組406例經受電轉復的心房顫動隊列和來自FANTASIIA注冊研究的1 276例陣發性和持續性心房顫動隊列中比較了ORBIT和HAS-BLED評分在預測主要出血和全因死亡的價值，顯示ORBIT并不優于HAS-BLED。

現有的心房顫動抗凝治療出血風險預測模型也存在局限性，這些評分系統的建模人群是在已抗凝治療的人群中建立，可能會低估實際的出血風險。另外這些評分系統對部分變量的定義并不一致，比如主要出血的定義、既往出血病史的定義等，導致出血風險的差異。這些評分系統同樣存在使用不便和預測價值有限的問題，尤其在高齡人群中。

3 心房顫動合并ACS特殊人群抗栓治療出血預測模型

心房顫動合并ACS患者是一個特殊群體，抗栓方案由于缺少大樣本數據目前意見不統一，如何平衡栓塞事件和出血風險是重要的課題。在心房顫動人群和ACS隊列中建立的出血評分系統是否適合這一特殊群體并不清楚。Kiviniemi等[25]在一個929 例心房顫動合并ACS并行經皮冠脈介入術干預的隊列，隨訪1年，比較HAS-BLED、ATRIA、mOBRI、REACH評分對主要出血和全因死亡的預測價值，結果顯示這幾個評分在此高危出血風險人群中的預測能力是不足的。

Kobayashi等[26]2016年發表了第一個心房顫動合并藥物涂層支架行三聯抗栓治療隊列的出血評分模型DAIGA。納入了227例心房顫動合并藥物支架植入行三聯抗栓治療的患者，口服抗凝劑為華法林，排除了新型口服抗凝劑患者。出血定義參考BARC，以2型以上的出血為研究的主要終點，平均隨訪(3.2±2.1)年，共發生58例出血事件，其中胃腸道出血最多占55%，其次是顱內出血24%。最終雙聯抗血小板治療(D：賦值2分)、年齡(A：賦值1分)、INR>2.2(I：賦值2分)、胃腸道潰瘍病史(G：賦值1分)、貧血(A：賦值1分)納入模型，0～1分為低危組，出血風險17.8%；2～3分為中危組，出血風險55.5%；4～7分為高危組，出血風險83%。這項研究有其局限性如建模隊列的樣本數偏少、無外驗證隊列、雙聯抗血小板持續時間超出了目前指南推薦的療程。

綜上，雖然目前心房顫動和ACS人群抗栓治療的出血風險預測模型仍存在一定的局限性，尤其是心房顫動合并ACS這一特殊群體還缺乏一個基于大型隊列或真實世界數據的高效簡便的出血風險預測模型；但是仍倡議積極應用現有的評分工具，評估每一位應用抗栓治療患者的出血風險，尤其是積極調整一些可控的出血高危因素，降低出血發生率，獲得抗栓治療的臨床凈獲益。

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