血小板淋巴細胞比率與急性心肌梗死患者行經皮冠脈介入術預后相關性研究進展

劉濤 綜述 周鵬,2 審校

(1.成都醫學院，成都 新都 610500； 2.成都醫學院第一附屬醫院心血管內科，成都 新都 610500)

1 急性心肌梗死

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)通常是指冠狀動脈斑塊破損進而血栓形成造成的急性冠狀血管內的缺血，引發心肌急性缺血、缺氧，進而損傷、壞死等系列的一組臨床綜合征。屬于急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)中病情非常嚴重并且是急需治療的一種類型，主要包括非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)及ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)。

1.1 AMI的主要病理機制

AMI目前的病理機制主要包含冠狀動脈斑塊破裂、氧化作用導致冠狀動脈血管的內皮功能障礙、炎癥作用、血小板附著、聚集和冠狀動脈血栓形成，而其中最主要的病理機制[1]為冠狀動脈的斑塊破損后內膜被暴露出來，活化的血小板相關的因子激活了血小板這條通路，同時激活的血小板釋放一系列的因子參與血小板激活正反饋的通路，通過纖維蛋白原的橋接作用穩固血小板之間的連接，形成附壁血栓。同時血小板還可以通過釋放細胞因子，對于促進血管粥樣病變中的平滑肌細胞的增生起到了非常重要的推動作用，所以目前血小板可被認作為冠狀動脈粥樣變化以及AMI發生進展的一類指標。而其本身也被證實是一種慢性炎癥反應，Shin等[2]通過研究顯示炎癥反應在血管粥樣變化的發生發展的過程中參與了幾乎所有的變化，從而證明炎癥作用是引發病變血管中斑塊的不穩定性和促使ACS發生的最關鍵和主要的因素。同時Dietel等[3]指出淋巴細胞在促進動脈硬化過程中幾乎參與了所有階段的免疫過程。

1.2 AMI與經皮冠脈介入術及術后影響的預后機制

目前AMI的治療原則最重要的就是要快速地開通閉塞血管，進而使閉塞的冠狀動脈血運開始重新恢復，目前有兩種方法，分別是冠脈狀動旁路移植術和經皮冠脈介入術(percutaneous coronary intervention,PCI)，而PCI具有創傷小、恢復快、效果明顯等特點逐漸成為當今首選的治療手段，能迅速、有效地開通閉塞血管，實現再灌注,快速緩解冠狀動脈的局部缺血情況,是微創治療最主要的方法；但該手術是以損壞和撕損冠狀動脈內膜為前提的一種治療干預，導致斑塊部分缺失，形成潰瘍，亦或是出現破損處是激發血小板形成血栓的基礎。此外，冠狀動脈支架其自身也是身體中的異物，其對血管的刺激也可以使血小板活化,進而引起血管破壞及炎癥反應以及血栓的形成進一步加重，Pendyala等[4]通過Nobori支架與Cypher支架對比觀察血管內皮功能變化表明，AMI患者行PCI后內皮損傷程度與PCI后心血管不良事件的發生有明顯關聯。此外，Kuwano等[5]亦表示患者行PCI后出現心血管不良事件與其發生再狹窄有很大一部分關聯，而再狹窄的出現又和冠狀動脈內皮細胞的完整性結構缺損破壞息息相關，其可進一步引發冠狀動脈血管內皮暴露出基質，并激活血小板形成血栓，同時冠狀動脈血管的平滑肌細胞與其間質細胞增生亦有關聯。

2 血小板淋巴細胞比率

2.1 血小板淋巴細胞比率的增高機制

急性血栓形成、慢性炎癥的互相作用是目前AMI發病機制中兩個非常關鍵的因素[6]。長久以來國內外將中性粒細胞淋巴細胞比率(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)作為冠心病PCI后短期及遠期死亡、預后的一個預測值，其最早是由Bass等[7]提出，然而Temiz等[8]在另一項研究中發現NLR不是一個獨立的預測值。血小板淋巴細胞比率(platelet lymphocyte ratio，PLR)是血小板與淋巴細胞比值的結果，其增高機制最主要與AMI發病機制中血小板活化有很大關聯，各種酶、受體、細胞因子又促使其進一步激活，從而使血液中血小板在短期內有所升高[6]，此外該比值分母淋巴細胞在AMI發病過程中通常是減少的，是機體應激狀態下的一種較為常見的體現，通常伴隨著皮質激素的增高[9]。也有研究顯示，AMI患者淋巴細胞的相對減少、低CD4的計數和AMI發病過程中心肌出現大面積的壞死有明顯的關聯[10]，也有學者研究指出，在AMI患者發病的急性反應期，CD4+和CD25+調節性T細胞的數量和免疫抑制功能下降[11]。由此可見通過整合了血小板與淋巴細胞的PLR比兩者單獨作為預測因子更為可信。

2.2 PLR與冠狀動脈病變相關性

在與冠狀動脈病變相關性方面研究中，Yaprak等[12]通過研究發現，PLR對于在預示冠狀動脈炎癥的嚴重程度方面要比NLR的預測更好一些。作為過度炎癥狀態和血栓形成活性的反應，升高的外周血小板計數被認為是不利的心血管結果的有價值的預測因子。多重研究證明了這種猜測。另一方面，減少的淋巴細胞計數也與較差的心血管預后相關，這可能與淋巴細胞在保護斑塊穩定性中的作用有關[13]。SYNTAX評分[14]是基于冠狀動脈血管造影的解剖學評分系統，不僅量化了病變的嚴重性和復雜性，而且預測了ACS患者心血管事件的病死率降低。最近有研究[15]表明，PLR與許多心血管疾病的結果相關，該研究表明入院時的PLR與ACS患者冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度和復雜程度顯著相關。增高的PLR是ACS患者的獨立預測因子。因此新的標志物PLR似乎是AMI行PCI預后的潛在指標，可以更好地反映亢進的凝血功能和炎癥反應通路。同時Balta等[16]通過研究表明PLR有可能成為臨床實踐過程中一個非常有效的炎癥指標。因此該指標對于AMI的診斷、預后、治療的意義越來越受到研究者的關注。此外，Raungkaewmanee等[17]發現該標志物對各種腫瘤(尤其是上皮性卵巢癌)的生存期預測顯著優于血小板及NLR。

3 PLR與AMI

3.1 PLR在早期AMI患者的預警及PCI預后的價值

方釗等[18]通過回顧性分析AMI(136例)與不穩定型心絞痛(127例)患者以及同期內行冠狀動脈造影術正常的患者(53例)。通過對比三組間PLR值的高低并運用邏輯回歸方法分析結果后指出，PLR是心肌梗死的獨立危險因素，該研究結果表明血小板對冠狀動脈的發生進展有促進作用，且PLR值越高，AMI的發生率也升高。Oylumlu等[19]通過回顧性分析同期入選的587例患者，根據PLR水平分為3個三分位數(低、中、高)，結果表明高PLR值患者住院死亡率明顯升高，并發現高水平的PLR是住院死亡率的獨立預測因子，同時指出高PLR值預示著患者病情的嚴重性。Hudzik等[20]通過回顧性分析523例同期入選的患者，測定其PLR值并隨機分為低、中、高值三組，結果顯示住院和1年死亡率在高PLR值組中較高。受試者的工作特征分析顯示在醫院預測(PLR臨界值> 155)和長期死亡率(PLR臨界值>146)有中度診斷價值。該研究證實PLR對于住院和晚期死亡率具有良好的預后價值，其中預測住院死亡率的PLR臨界值高于預測晚期死亡率，表明PLR仍然是早期和晚期死亡率的獨立危險因素。Li等[21]通過對近幾年十個研究進行薈萃分析，涉及8 932例診斷為ACS的患者納入該分析，結果表明PLR水平較高的患者的院內不良事件和長期不良預后風險顯著升高。Vakili等[22]通過研究215例AMI行PCI患者的PLR值來評估TIMI計數，該研究表明是預測STEMI患者接受PCI的無復流現象的兩個容易計算和有效的指標，且PLR值越高，發生無復流的風險越高。李少輝等[23]通過研究190例行PCI的AMI患者，主要運用TIMI分級標準將其分為試驗組(無復流組)及對照組(正常復流組)，分別計算PLR值，該研究認為入院前的PLR值是AMI患者行PCI后無復流的相關預測因子。陳小萍等[24]通過回顧性分析比較試驗組(高PLR)和對照組(低PLR)之間與冠心病預后的關系，顯示兩組的心血管不良事件發生率有統計學差異，同時在出院后隨訪1年的調查中發現兩組病死率約為4.0%和10.8%，差異有統計學意義(P<0.05)，提示試驗組患者1年的生存率較對照組降低，并指出高PLR值患者發生不良事件的風險更高。

3.2 PLR在AMI患者PCI后指導抗血小板藥物治療的意義

目前PCI后藥物抗血小板治療方案普遍采用阿司匹林+氯吡格雷組合的方式。阿司匹林主要抑制血小板代謝過程中的環氧酶-1起到抗血小板作用，而氯毗格雷主要是能特異性干擾ADP起到相應作用，而兩者聯合使用不會發生沖突而使作用下降，反而具有協同作用[25]。PLR是以血小板與淋巴細胞的比值，在抗血小板藥物有效的情況下(排除氯吡格雷抵抗)，血小板計數理論上是應該降低的，因此通過藥物治療后PLR是應該降低的。Azab等[26]回顧性分析研究顯示在PLR值≥176的患者中，與接受雙抗血小板藥物治療患者相比，接受單抗血小板的死亡率統計學上更高。然而，在PLR值 <176的患者中，單抗血小板組與雙抗血小板組之間的死亡率沒有顯著差異。在PLR值> 176的患者中，雙重抗血小板治療患者的死亡率低于單抗血小板藥物治療，并建議高PLR值患者應采用雙抗血小板藥物治療以降低患者的住院及長期死亡率。Efe等[27]通過研究244例患者服用氯吡格雷及阿司匹林的情況，采用邏輯回歸分析的方法發現入院時的PLR值是心血管危險分層的新型炎癥標志物，可能反映了炎癥狀態，因此具有較高的治療血小板反應性。因此該研究認為應更多地注意這些患者在入院時的PLR值，以識別在ACS過程中可能沒有從氯吡格雷治療中受益的個體，并結合基因篩查以排除氯吡格雷是否抵抗，從而指導患者是否應該接受藥物替換治療(即改為替格瑞洛口服)[28]。有學者[29]通過采用高維持量抗血小板藥物的方案治療PCI后的AMI患者，表明該抗血小板藥物療法對于提高AMI行PCI患者的臨床預后有明顯的作用，同時表明血小板的計數，對于患者的預后情況呈現出負相關的關系，指出抗血小板藥物治療能夠降低PLR值，而低PLR值常常預示著患者臨床預后較好。

4 展望

PLR是一個簡單、現成和廉價的生物標志物，通過研究術前PLR的高低可幫助臨床醫生更好地預測AMI的發生率以及患者病情，同時評估患者病情的危險程度，協助臨床醫師進行臨床的快速診療，并且對于臨床評估AMI患者行PCI后預后的病情變化有更好的預見性作用，同時根據不同的PLR值進行個體化的院外抗血小板藥物治療有深遠的價值。在今后的研究中，應著重深入研究PLR在AMI患者中的發生發展、PCI預后及雙聯抗血小板藥物治療中的機制，降低AMI行PCI患者的病死率。積極探索PLR的影響因素，引導臨床醫生和患者對于AMI的預防、診治和預后評估。

[1] Ghugre NR,Pop M,Thomas R,et al.Hemorrhage promotes inflammation and myocardial damage following acute myocardial infarction: insights from a novel preclinical model and cardiovascular magnetic resonance[J].J Cardiovasc Magn Reson,2017,19(1):50.

[2] Shin HC,Jang JS,Jin HY,et al.Combined use of neutrophil to lymphocyte ratio and C-reactive protein level to predict clinical outcomes in acute myocardial infarction patients undergoing percutaneous coronary intervention[J].Korean Circ J,2017,47(3):383-391.

[3] Dietel B,Cicha I,Voskens CJ,et al.Decreased numbers of regulatory T cells are associated with human atherosclerotic lesion vulnerability and inversely correlate with infiltrated mature dendritic cells[J].Atherosclerosis,2013,230(1):92-99.

[4] Pendyala LK,Matsumoto D,Shinke T,et al.Nobori stent shows less vascular inflammation and early recovery of endothelial function compared with Cypher stent[J].JACC Cardiovasc Interv,2012,5(4):436-444.

[5] Kuwano T,Miura S,Shirai K,et al.Serum levels of bilirubin as an independent predictor of coronary in-stent restenosis: a new look at an old molecule[J].J Atheroscler Thromb,2011,18(7):574-583.

[6] 鄭昊釧,龍芳,楊華,等.急性冠脈綜合征的發病機制及治療進展[J].中國藥房,2014,30:2846-2848.

[7] Bass DA,Parce JW,Dechatelet LR,et al.Pillars Article: flow cytometric studies of oxidative product formation by neutrophils: a graded response to membrane stimulation[J].J Immunol,1983,130(4):1910-1917.

[8] Temiz A,Gazi E,Güng?r ?,et al.Platelet/lymphocyte ratio and risk in-hospital mortality in patients with ST-elevated myocardial infarction[J].Med Sci Monit,2014,20:660-665.

[9] Balta S,Celik T,Mikhailidis DP,et al.The relation between atherosclerosis and the neutrophil-lymphocyte ratio[J].Clin Appl Thromb Hemost,2016,22(5):405-411.

[10] Liu M,Xu LJ,Wu JX.Changes of circulating CD4(+)CD25(+)CD127(low) regulatory T cells in patients with acute coronary syndrome and its significance[J].Genet Mol Res,2015,14(4):15930-15936.

[11] Klingenberg R,Brokopp CE,Grivès A,et al.Clonal restriction and predominance of regulatory T cells in coronary thrombi of patients with acute coronary syndromes[J].Eur Heart J,2015,36(17):1041-1048.

[12] Yaprak M,Turan MN,Dayanan R,et al.Platelet-to-lymphocyte ratio predicts mortality better than neutrophil-to-lymphocyte ratio in hemodialysis patients[J].Int Urol Nephrol,2016,48(8):1343-1348.

[13] Morais J.Residual platelet activity in patients managed with clopidogrel clinical implications for the management of patients with acute coronary syndrome[J].Rev Port Cardiol,2012,31(9):555-557.

[14] Farooq V,van Klaveren D,Steyerberg EW,et al.Anatomical and clinical characteristics to guide decision making between coronary artery bypass surgery and percutaneous coronary intervention for individual patients: development and validation of SYNTAX score Ⅱ[J].Lancet,2013,381(9867):639-650.

[15] Kurtul A,Murat SN,Erqun G,et al.Association of platelet-to-lymphocyte ratio with severity and complexity of coronary artery disease in patients with acute coronary syndromes[J].Am J Cardiol,2014,114(7):972-978.

[16] Balta S,Demrkol S,Kucuk U.The platelet lymphocyte ratio may be useful inflammatory indicator in clinical practice[J].Hemodial Int,2013,17(4):668-669.

[17] Raungkaewmanee S,Tangjitgamol S,Manusirivthaya S,et al.Platelet to lymphocyte ratio as a prognostic factor for epithelial ovarian cancer[J].J Gynecol Oncol,2012,23(4):265-273.

[18] 方釗,蔣學俊,陶波,等.血小板淋巴細胞比率與急性冠脈綜合征的相關性分析[J].醫學研究雜志,2016,9:48-51.

[19] Oylumlu M,Yidiz A,Polat N,et al.Platelet-to-lymphocyte ratio is a predictor of in-hospital mortality patients with acute coronary syndrome[J].Anatol J Cardiol,2015,15(4):277-283.

[20] Hudzik B,Szkodzinski J,Gorol J,et al.Platelet-to-lymphocyte ratio is a marker of poor prognosis in patients with diabetes mellitus and ST-elevation myocardial infarction[J].Biomark Med,2015,9(3):199-207.

[21] Li W,Liu Q,Tang Y.Platelet to lymphocyte ratio in the prediction of adverse outcomes after acute coronary syndrome[J].Sci Rep,2017,7:40426.

[22] Vakili H,Shirazi M,Charkhkar M,et al.Correlation of platelet-to-lymphocyte ratio and neutrophil-to-lymphocyte ratio with thrombolysis in myocardial infarction frame count in ST-segment elevation myocardial infarction[J].Eur J Clin Invest,2017,47(4):322-327.

[23] 李少輝,王海昌,張英梅,等.血小板與淋巴細胞比率對急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI術后無復流的預測價值[J].現代生物醫學進展,2016,17:3268-3271.

[24] 陳小萍,陳泗林.血小板和淋巴細胞比率對急性冠脈綜合征患者住院和長期病死率的預測[J].嶺南心血管病雜志,2015,21(3):290-294.

[25] Zhou YH,Wei,Lu J,et al.Effects of combined aspirin and clopidogrel therapy on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis[J].PLoS One,2012,7(2):e31642.

[26] Azab B,Shah N,Akerman M,et al.Value of platelet lymphocyte ratio as a predictor of all-cause mortality after non-ST-elevation myocardial infarction[J].J Thromb Thrombolysis,2012,34(3):326-334.

[27] Efe E,Kocayigit I,Turker PM,et al.Platelet-to-lymphocyte ratio but not neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts high on-treatment platelet reactivity in clopidogrel-treated patients with acute coronary syndrome[J].Indian J Pharmacol,2016,48(4):355-359.

[28] Yi X,Lin J,Wang Y,et al.Association of cytochrome P450 genetic variants with clopidogrel resistance and outcomes in acute ischemic stroke[J].J Atheroscler Thromb,2016,23(10):1188-1200.

[29] 張由建,張曉,朱記法,等.高維持量氯吡格雷對急性冠脈綜合征患者介入治療后血小板功能的影響[J].醫學與哲學,2014,35(4B):39-41.