糖尿病、心房重構與心房顫動
——分子機制和治療進展

馬瑞彥 綜述 肖穎彬 審校

(陸軍軍醫大學新橋醫院心血管外科研究所，重慶 400037)

心房顫動是臨床最常見的心律失常之一，導致心血管疾病發病率和死亡率顯著升高，除了瓣膜病、心力衰竭外，常見的心血管危險因素糖尿病、高血壓等都可以促進心房顫動的發生；尤其是糖尿病對心房顫動的影響日益受到重視[1]。由于肥胖、壓力、久坐的生活方式等因素影響，糖尿病的發病率持續升高，2014年，全世界的糖尿病患者已達到了3.87億，臨床上糖尿病并發心房顫動的比率逐步升高，但糖尿病導致心房顫動的分子機制仍不清楚[2-3]。對于在心房顫動發生發展中發揮關鍵作用的心房重構，目前仍不清楚是糖尿病直接影響心房組織還是通過其他途徑參與了心房重構[4]。

既往，糖尿病對心肌重構的影響主要是集中于左心室，對左心房影響的研究很少[5]，新近，左房功能對左心室舒張功能不全的影響以及左房在心房-心室偶聯中的作用引起了廣泛關注[6-7]。雖然糖尿病對左房功能的影響無更多的研究數據支持，但隨著電生理技術的進步，新的超聲技術如二維斑點跟蹤成像技術的應用，為研究左房功能提供了更精確、更敏感和更可靠的信息，使進一步闡明糖尿病時心房重構和相關心房顫動的發生機制成為可能。現就近年來糖尿病致心房重構的分子機制及臨床治療進展進行綜述。

1 糖尿病、心房顫動和心房重構

臨床研究顯示：糖尿病相比其他致病因素(年齡、高血壓、肥胖等)促發心房顫動的作用更為顯著，在合并有糖尿病的高血壓患者更易發生心房顫動，而且糖尿病和高血壓對心房顫動的發生有協同效應，其機制可能是胰島素抵抗導致的糖尿病、高血壓和心房顫動之間的相互作用[8]。已證實：長期患有糖尿病或血糖控制不良的患者，心房顫動發生的風險顯著增高，甚至發生心房顫動的風險概率會增加40%；反過來，糖尿病患者并發心房顫動后，其心血管相關意外事件(猝死、腦卒中、心力衰竭)會增加61%[9-10]。有證據表明：糖尿病與心房顫動導管消融后的復發緊密相關，在血糖異常的患者，射頻導管消融后心房顫動復發率會更高，而且糖尿病患者左心房增大，由此導致了左心房組織的異質性和心房顫動的發生[11]；在胰島素抵抗為主要特征的代謝綜合征患者，心房顫動復發率明顯升高，而其中28%合并有糖尿病，這些臨床證據充分顯示了糖尿病和心房顫動的緊密相關性。

鑒于糖尿病涉及胰島素抵抗、糖耐量異常、凝血異常、血管生成、細胞外基質的逆轉等代謝缺陷，這些代謝改變進一步導致了內皮功能損傷和腎素-血管緊張素系統激活，加速了心房重構的發生，導致出現心房顫動[12]。另外，糖尿病經常伴發的氧化應激和炎癥，也會引起心房形態改變，既往發現糖尿病時氧化應激和炎癥分子標志物僅和左心室的形態改變相關。糖尿病患者的左心房功能不全與左心室舒張功能不全密切關聯，主要原因是糖尿病時微血管受損導致心肌灌注不良，其次，左房功能不全是糖尿病患者心血管不良事件的重要預測因子，如心肌梗死、腦卒中、新發心房顫動。

糖尿病患者心房重構以及心房顫動的發生主要包括以下幾個方面：(1)糖尿病患者心房擴大也是左心房功能受損的因素。Kadappu等評估了糖尿病患者左心房容量、左心房功能以及他們和舒張功能的關系，證實了在糖尿病合并高血壓患者，左心房擴大和左房舒張功能不全相關。因此可推測，臨床上糖尿病患者的舒張功能不全和心肌病變導致左心房擴大。(2)糖尿病患者心房的心內膜下發生纖維化，導致心房壁彈性下降，而心房的彈性是調節心房貯備功能的主要因子[13]。(3)糖尿病時心房組織出現傳導和不應期改變等電生理特性異常[14]；臨床上，在心房顫動的射頻導管消融時，血糖異常的患者雙側心房的激活時間均顯著延長，雙極電壓則顯著降低，而射頻導管消融后，血糖代謝異常的患者心房顫動更易復發。(4)糖尿病時自主神經系統功能紊亂，主要是交感神經興奮，為心房源性心律失常提供基礎，導致心房功能受損和心房顫動的發生。(5)糖尿病患者常伴有心室舒張功能不全目前已被廣泛證實，而左心室舒張功能不全是心房功能不全的獨立預測因素，同時胰島素抵抗導致的血壓升高會影響心房的血流動力學[15]，使心房功能降低。

2 糖尿病患者心房重構的分子機制

盡管關于糖尿病并發心房顫動的具體病理生理學機制未完全闡明，但糖尿病對結構重構、電重構、自主神經重構、連接蛋白重構和氧化應激發揮了重要作用，從而影響心房重構進程，促進了心房顫動的發生和發展。

2.1 心房結構重構

左心房擴大和間質纖維化為特征的心房結構重構是糖尿病患者發生心房顫動的關鍵因素。動物實驗表明，糖尿病患者左心房發生了結構重構[16]，心房纖維化可由以下因素引起：炎癥，晚期糖基化終末產物(AGE)的增加，高表達的轉化生長因子(TGF)-β1、縫隙連接蛋白(Cx)40、Cx43的表達改變。

在轉基因2型糖尿病大鼠中，盡管心房有效不應期未改變，但心房之間的激活時間顯著延長，而且出現了彌漫性間質纖維化，這可能是為糖尿病相關心房顫動的發生提供了主要基質。在四氧嘧啶誘導的糖尿病家兔模型中，高血糖有助于心房擴張、間質纖維化和離子重構，并增加心房顫動的易感性，促進心房顫動的發生和持續[17]。而AGE和相關受體通過上調結締組織生長因子介導了糖尿病大鼠心房肌彌散性間質纖維化，促進了心房結構重構，而且AGE的抑制劑能下調生長因子的表達，顯著抑制糖尿病介導的心房纖維化。

2.2 心房電重構

心房電重構的主要特征包括：心房有效不應期縮短和離散性增加，心房間傳導延遲，頻率適應性減退[18]。已證實糖尿病患者左心房直徑和心房激活時間及電壓的改變，不僅和心房的電重構有關，同時和結構重構也密切相關。Chao等[11]發現經歷射頻導管消融的陣發性心房顫動合并糖代謝異常的患者，其左右心房電壓由于心房的結構重構和電重構而顯著下降。研究表明，糖尿病患者心房的特征在于傳導減慢，傳導的異質性改變，動作電位持續時間(APD)的延長，增加空間離散，而無APD頻率依賴性的縮短和APD交替的增加。Liu等利用兔糖尿病模型，發現鈉電流減少，L-型鈣離子電流增加，心房有效不應期分散和心房間傳導時間增加，心房顫動的誘導率顯著增加[19]。

另外，糖耐量異常的患者較正常人房內和心房之間的電機械活動顯著延遲，Ayhan等利用組織多普勒成像檢測了空腹血糖異常患者的心房傳導時間和心臟機械功能，結果顯示空腹血糖異常患者的左心房被動排空容量、左房被動排空分數明顯降低；同時，這些患者的側向和室間隔與二尖瓣環心房傳導時間以及心房間與心房內的電機械延遲顯著升高；有多元回歸分析顯示，血糖的水平和心房間電機械延遲顯著相關，表明血糖水平異常可能是心房顫動發生的獨立危險因素[13]。

2.3 自主神經重構

糖尿病對自主神經系統(交感和副交感)的影響已得到研究確認，糖尿病患者的心房組織具有更強的攝取膽堿和釋放去乙酰膽堿能力[20]。 研究證實，糖尿病小鼠在接受交感神經刺激后更易發生心房顫動，原因是有效不應期縮短和離散性增加，但刺激副交感神經則有效不應期和離散性無改變，心房顫動的發生率并未增加，提示自主神經重構在糖尿病患者心房顫動發生中起重要作用，其機制可能是高血糖通過影響神經血液灌流，激活細胞代謝及氧化還原相關的生物學途徑，導致心臟自主神經系統產生病變。糖尿病患者植物神經功能紊亂可由如晚期糖基化產物、自由基產生增加導致的氧化應激增強，多元醇和蛋白激酶C途徑激活，ADP-核糖基化及神經元損傷等高血糖相關的病理生理通路引起。

2.4 氧化應激

糖尿病的高血糖狀態和血糖波動可通過不同的作用機制導致組織和器官出現氧化應激[21]，在心房中氧化應激或許在糖尿病心房重構中發揮特殊作用：有臨床研究發現2型糖尿病心房組織氧化應激增加，對心房肌線粒體相關脂質和糖類代謝及活性氧(ROS)產生影響[22]，筆者未發表的研究結果發現：相比正常小鼠，在用high-fat-diet(含60%的脂肪)誘導的糖尿病小鼠中，心房肌細胞的線粒體ROS顯著增加，而使用線粒體特異性抗氧化劑處理后，心房肌細胞的ROS明顯降低，充分證實了糖尿病患者心房肌ROS的主要來源是線粒體氧化應激。有新的研究證據顯示，氧化應激是臟器纖維化發生的誘因，也是結果，尤其是ROS在激活成纖維細胞過程中發揮重要作用；促纖維化關鍵因子TGF-β1被發現是氧化應激過程中ROS產生和減少的關鍵分子，同時ROS可激活TGF-β1；這充分表明在心房重構，尤其是結構重構過程中，氧化應激和纖維化之間密切關聯[23]。

2.5 連接蛋白重構

連接蛋白在心房中主要表達的是Cx40，還有少部分的Cx43和Cx45，已證實每一種連接蛋白可形成一類具有獨特電生理屬性的通道，并和心房肌興奮傳導特性密切相關，將Cx40編碼基因突變或缺失后，顯著改變心房組織傳導特性，易誘發心房顫動[24]。

連接蛋白重構在糖尿病相關的心房顫動基質改變中發揮顯著作用，Watanabe等在鏈脲佐菌素誘導糖尿病大鼠模型中，發現Cx40的表達水平較正常對照組顯著升高，提示Cx40在心房重構中發揮重要作用[25]。通過對糖尿病大鼠心房Cx43表達和磷酸化改變的研究，發現糖尿病大鼠心房組織的Cx43表達水平顯著上調，但Cx43的磷酸化水平顯著降低，這些表明糖尿病可改變心房連接蛋白的表達及分布來導致心房重構和心房傳導異常。因此，連接蛋白基因治療可保留心房傳導特性，防止心房顫動的發生[26]。

3 糖尿病患者相關心房顫動的治療策略

心房顫動的治療主要是控制癥狀和預防并發癥。對伴有糖尿病的心房顫動患者，雖然關于抗心律失常藥物、抗凝藥物與并發癥以及是否合并糖尿病之間的關系，目前的研究報道和薈萃分析的結果并不一致，但國內外指南建議應將兩種疾病一起考慮，尤其是糖尿病患者相關心房顫動的上游治療應引起重視，主要包括調控糖尿病患者心房重構基質而避免離子通道阻斷劑的不良反應。

噻唑(烷二酮類)屬于胰島素增敏劑，通過過氧化物酶體增殖物激活受體-c(PPAR-c)，改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗[27]。Chao等[11]研究了12 605例糖尿病患者使用噻唑烷二酮后的新發心房顫動情況，發現噻唑烷二酮可減少31%的心房顫動發生率。臨床證據表明羅格列酮治療后可顯著減少2型糖尿病患者陣發性心房顫動的發生，在合并糖尿病的一些心房顫動患者，使用吡格列酮可增加竇性心律的維持，減少再次手術消融的概率[28]。

針對糖尿病時腎素-血管緊張素-醛固酮系統上調，使用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)可有效抑制心房顫動的發生，同時，ACEI和ARB對復發心房顫動較新發生的心房顫動作用效果更好[29]。鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠中，坎地沙坦治療能減少結締組織生長因子的表達，有效地抑制心房纖維化而減輕心房重構，其機制可能是通過降低高級糖基化終末產物及其受體的相互作用及藥物的直接影響。

降脂藥普羅布考可減少自由基的產生，增加如谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的活性，抑制NADPH氧化酶活性，防止脂質過氧化；另外，可有效抑制心房的神經生長因子-β上調，減弱心房神經異質性和交感神經支配來改善心房重構，降低心房顫動的發生和持續；而且普羅布考可顯著抑制核因子-κB、TGF-β和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的表達，降低C反應蛋白水平發揮抗炎作用，減輕左心房間質纖維化和心房重構，減少心房顫動的發生[30]。

其他潛在的針對上游心房結構重構、炎癥和氧化應激治療策略，如他汀類藥物、多不飽和脂肪酸和一些抗氧化劑：維生素C、E，N-乙酰半胱氨酸和黃嘌呤氧化酶抑制劑等非抗心律失常藥物能直接拮抗心房結構和電重構、炎癥、氧化應激，提示可作為心房顫動治療的新靶點，但仍需進行一些前瞻性研究來確定這些藥物對糖尿病患者發生心房重構的保護作用。

4 小結與展望

糖尿病是臨床上心房顫動發生和持續的一個重要危險因素，心房顫動常伴隨在糖尿病患者中，隨著發病率上升，將來這兩種疾病共存的狀態會越來越多。糖尿病患者發生心房顫動的病理生理機制包括結構重構、電生理重構、自主神經重構、氧化應激和連接蛋白重構等。抗氧化劑和抗炎效應的上游治療在預防和治療糖尿病患者相關心房顫動時可能發揮重要作用。今后仍需實施新的包括大量臨床的前瞻性研究和基礎試驗研究，進一步明確相關分子機制和改進目前上游治療策略的角色，實現對兩種疾病共存的個體化治療策略。

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