熱射病中樞神經系統損傷及防治研究進展

袁 睿，楊萌萌，張 宇，劉時飛，康紅軍

1解放軍總醫院 重癥醫學科，北京 100853；2華北理工大學附屬醫院 病理科，河北唐山 063000

熱射病(heat stroke，HS)也稱致死性中暑，是一種危及生命的疾病，死亡率可達10% ～ 50%[1]。患者的主要臨床表現為高熱、皮膚干燥以及中樞神經系統(central nervous system，CNS)功能障礙，如注意力不集中、意識障礙、記憶減退、驚厥、譫妄、昏迷等，病情嚴重者可發生多器官功能衰竭。通過早期積極的治療可以挽救多數熱射病患者的生命，而永久性的神經損傷依然時常發生，發生率可達20% ～ 30%[1-2]，如果治療延遲，可導致死亡。本文對HS的CNS損傷發病機制及防治研究進行綜述，為進一步研究提供參考。

1 熱射病相關中樞神經系統易損區的初步確定

有研究報道高熱及炎癥反應是導致HS患者CNS損傷的主要原因，多數患者會出現不同程度的CNS損傷，并且超過30%的患者遺留有長期的CNS功能障礙[3-4]。Schucany等[5]研究發現，與創傷及腦卒中等產生的不可逆性腦水腫相比，HS患者早期會出現全腦水腫，但這種現象大部分是可逆的。臨床通過MRI、CT影像學和病理學觀察發現，HS患者CNS易損區主要位于小腦和海馬，患者出現明顯的共濟失調、構音障礙、認知和記憶障礙等永久性神經系統功能障礙[5-9]。動物模型同樣證實了熱應激早期HS大鼠下丘腦神經元的損傷和凋亡可導致大鼠下丘腦對熱的耐受能力明顯降低，體溫調節功能受損，嚴重影響預后[8]。迄今為止，針對HS相關CNS易損區研究較少，其損傷機制尚未完全明確，但總體來講在熱打擊下CNS至少有3個最常見的易損區：下丘腦、海馬及小腦。明確HS相關易損區及其損傷機制，可為下一步進行保護性干預及有效治療奠定基礎。研究發現在熱應激早期，為加快散熱，皮膚血流量增加而內臟器官血流量減少，大腦發生缺血缺氧性損害[10]，下丘腦區域促炎性細胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)和過氧化物(ROS)釋放增加，該區域神經細胞凋亡、壞死[11-12]。因此，在HS發生的早期，CNS損害類似于缺血缺氧性腦病。

小腦對熱應激也異常敏感，是熱損傷的重要靶器官[5]。主要表現為浦肯野細胞的凋亡，MRI和CT發現HS患者通常在小腦的齒狀核和小腦腳處出現異常高密度信號影[13-14]。Bazille等[15]對3例HS死亡患者進行尸檢，發現小腦蚓部和小腦半球的浦肯野細胞存在彌漫性缺失，損壞了小腦的傳出通路。

近年來有研究發現，海馬同樣是一個容易受到熱損傷的部位。將大鼠暴露于高溫環境中，其學習能力明顯下降，并且該類大鼠的海馬CA3神經元出現形態學改變[16]。而近年來文獻報道部分HS患者在清醒后出現明顯的順行性遺忘，MRI結果顯示該類患者海馬區域出現高密度信號影[15]。但上述患者小腦和海馬損害的影像學表現在早期并未出現，大多出現在恢復期的數天、數周甚至數月，其損傷機制和治療方法目前鮮有報道。Vogel等[17]曾對離體大腦皮質和海馬神經元進行熱刺激，發現在去除熱應激24 h后，僅有40%的神經細胞出現凋亡蛋白(caspases)激活，在1 ～ 3 d之后神經細胞逐漸死亡，說明細胞凋亡出現在1 ～ 3 d之后，熱應激去除后神經細胞死亡情況繼續加重。

2 熱射病相關中樞神經系統損傷機制研究

目前HS的CNS損傷機制研究主要在細胞因子和形態學水平。信號轉導通路在熱射病中樞神經系統損傷的過程中具有重要的意義。信號傳遞不僅在細胞的增殖、分化和生存中發揮著重要作用，且與疾病的發生發展密切相關，因此了解HS相關CNS易損區細胞內信號轉導通路，將有助于進一步明確其損傷機制。

p38MAPK和BDNF-TrkB-PI3K/Akt通路：絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)是細胞內一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是介導細胞內外反應的重要信號轉導通路，主要包括ERK、p38和JNK。MAPK的激活途徑保守，為三級酶促級聯反應。其中MAPK是該信號轉導通路的“樞紐”。不同的細胞外刺激活化不同的MAPK信號轉導通路，作用于不同的底物，引起特定的細胞生理反應，細胞外應激及炎性因子影響將主要激活JNK和p38通路。當細胞外應激或炎性細胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)作用于CNS神經細胞表面受體時，細胞內的p38 MAPK信號轉導通路三級酶促級聯反應被激活，p38迅速轉移到細胞核內，激活相關轉錄因子，引起大量與炎癥相關的基因表達，使炎癥介質進一步釋放，形成炎性因子釋放的正反饋。炎癥是CNS神經細胞損傷的一個重要因素，而p38 MAPK對CNS神經細胞的突出作用主要是其參與了炎癥反應過程[18]。在缺血性腦卒中模型的急性期，腦內炎性細胞聚集，促炎性因子表達增加，神經細胞內的p38 MAPK通路被過度激活，神經細胞凋亡數量增加，而應用促炎性因子抑制劑后，其磷酸化程度減弱，神經細胞凋亡數量減少，腦組織損害程度減輕[19-20]。

磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)通路：PI3K/Akt信號轉導通路是促進細胞存活的通路[21]。首先，PI3是一種具有蛋白激酶活性的信號分子，當一些物質激活有酪氨酸蛋白激酶活性的細胞表面受體時，該受體會特異性結合PI3的調節亞基，從而將其磷酸化激活。Akt是PI3下游的重要效應分子，當Akt被激活后作用于凋亡蛋白家族并將其磷酸化，使其失去自身活性，從而達到抗凋亡的目的。腦源性神經生長因子(BDNF)是一種在CNS廣泛表達的神經營養因子。TrkB受體在CNS神經細胞表面廣泛表達，它不僅是BDNF的特異性受體，同時具有酪氨酸蛋白激酶活性，與BDNF結合后發生二聚化，受體內在的酪氨酸激酶發生自我磷酸化，磷酸化后的TrkB可激活細胞內的PI3，繼而激活細胞內PI3K/Akt信號轉導通路，通過下調多種促凋亡蛋白而發揮抗神經細胞凋亡作用。因此，BDNF-TrkB-PI3K/Akt信號轉導通路是一條重要的抗神經細胞凋亡通路[22]。MacLellan等[23]發現，當BDNF濃度低于正常閾值時，就不能發揮神經修復功能，而補充BDNF，CNS的神經功能得到明顯改善，后期BDNF分泌量減少是CNS損傷后遺留有長期神經功能障礙的主要原因。所以BDNF主要是在CNS損傷的后期發揮神經修復作用，而BDNFTrkB-PI3K/Akt信號轉導通路是CNS損傷“后期”神經修復的一條重要通路[24]。

3 熱射病相關中樞神經系統損傷的救治

熱射病救治總原則：宋青等通過多年基礎研究及臨床實踐總結“九早一禁”的熱射病救治原則，包括快速降溫、早擴容、早期血液凈化、早鎮靜、早氣管插管、早補凝/抗凝、早脫水、早抗感染、早腸內營養、早免疫調理，凝血功能紊亂期禁止手術[25]。其中快速降溫、早期血液凈化治療及早期凝血功能調節是三個核心措施，在指導熱射病的救治方面發揮了舉足輕重的作用，正是由于這些治療原則在臨床上的有效指導，使得熱射病的死亡率大大降低。

3.1 快速降溫 熱射病的緊急救治過程中，最核心也是最關鍵的第一步就是降溫[26]，在發現熱損傷的第一秒就必須啟動降溫。降溫的方法可以大致分為物理降溫和藥物降溫；物理降溫又可分為血管外降溫和血管內降溫。

血管外降溫：1)冷水/冰水浴。把患者浸入冷水(14℃)/冰水(4℃)，使其核心溫度在10～40 min內迅速降至39℃以下，體溫降至38.5℃時即維持降溫，以免體溫過低，并持續監測直腸溫度在37 ～ 38℃[27]，這種方法主要應用于健壯的青年患者。2)冰袋冰敷。將紗布包裹好的冰袋置于頸部、腹股溝(注意保護陰囊)、腋下等血管較豐富、散熱較快的部位進行降溫[28]。每次放置不多于30 min。冰敷時需注意觀察局部皮膚變化，以免凍傷。3)控溫毯。使用方便簡捷有效。啟動溫度設定為38.5℃、停機溫度為37.5℃、毯面溫度為4℃。患者平臥于降溫毯上，頭戴冰帽或頭枕冰枕，對患者進行急速降溫。持續監測肛溫，同時觀察患者有無寒戰等表現。4)蒸發對流降溫。利用飲用水、白酒等直接噴灑患者全身，配合使用衣物等扇風，該方法簡便易行有效。院內降溫則可采用25～30℃的溫水噴灑患者全身，配合風扇吹風，其降溫速度理想可觀。5)胃灌洗、灌腸。采用冷鹽水胃灌洗或灌腸降溫，通過黏膜快速吸收進入血液循環，血液中水的比熱較大，可吸收大量熱量，從而將體內的熱傳導至冷鹽水，降低體溫。

血管內降溫：1)血管內灌注降溫。通過快速輸注大量冷卻液體(晶體或白蛋白)達到降低核心體溫之目的。該降溫方法的關鍵是輸注速度要快，緩慢輸入則達不到效果[29]。2)血管內熱交換降溫。包括體外機、泵、靜脈導管。Hamaya等[30]應用血管內熱交換降溫設備成功救治了1例HS患者，在入院30 min內對患者進行了血管內降溫，17 min內把患者核心體溫從40.7℃降至38.8℃，2 h后患者體溫低于37℃，13 h后停止降溫，穩定維持患者體溫在36.0℃ ～36.5℃，于入院第3天拔除氣管插管，第5天出院，遠期隨訪未發現任何并發癥及神經損害。

藥物降溫：1)人工冬眠合劑。氯丙嗪50 mg，哌替啶100 mg，異丙嗪50 mg配成冬眠合劑，加入5%葡萄糖液或0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，用于降低體溫。氯丙嗪可縮短高熱持續時間，并可使患者進入冬眠狀態，降低其代謝率，減少組織耗氧，對多數臟器都有保護作用[31]。2)在HS早期應用5-HT1A激動劑、5-HT2A拮抗劑。Chang等[32]提出其能夠有效緩解機體過熱、血壓過低、顱內壓升高、腦組織缺血、缺氧、CNS損傷等；并能有效延長HS患者存活時間，且兩者具有協同作用。3)丹曲洛林。丹曲洛林是救治惡性高熱的特效藥，其作用機制主要是通過抑制骨骼肌收縮來減少異常產熱。Zuckerman等[33]較早研究表明，丹曲洛林能夠加快HS患者的降溫速率，改善其預后。

3.2 連續性腎替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT) CRRT近年來已被廣泛應用于臨床，其不僅可以快速降低HS患者核心溫度，更能清除IL-1α、IL-1β、IL-6等炎性因子，為防治HS相關的CNS損傷提供了又一選擇。Chen等[34]的通過臨床研究發現盡早使用CRRT能顯著提高HS患者的出院率，接受CRRT治療的患者要比只接受常規治療患者的生存率高得多；死亡率也明顯降低。因此，他們認為應該及早考慮對HS患者進行CRRT治療[35]。

3.3 高壓氧可有效防治中樞神經系統損傷 文獻報道臨床應用高壓氧可有效治療神經系統損傷。0.2 MPa壓力下，可有效提高氧彌散量，增加CNS供血，促進毛細血管新生，建立側支循環，消除腦水腫，降低顱內壓，減少血栓形成、促進血栓吸收，最終可促進昏迷患者蘇醒，減輕患者CNS損傷[36-37]。

同時基礎實驗也表明盡早的高壓氧干預對HS模型有著明顯防治作用。Lee等[11]動物實驗顯示高壓氧可以防治大鼠血壓過低并且有效改善大鼠下丘腦缺血缺氧狀況，從而減低下丘腦炎癥反應及氧自由基釋放，顯著延長HS大鼠生存時間。Guo等[38]的動物實驗也顯示HBO預處理可以減少梗死和出血量，改善神經行為功能；有效減輕腦、脊髓等缺氧性損傷所致的氧化損傷。Geng[39]還發現HBO可通過減少HMGB1的表達從而抑制腦組織及血清中IL-1β、IL-18的釋放，從而減輕炎癥反應。

3.4 間充質干細胞治療前景可期 間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是一類有多向分化潛能的干細胞亞群，由于其具有低免疫源性、抑制細胞凋亡、抗炎癥反應和促進組織再生修復等特點，目前已經成為研究熱點。大量動物實驗證實MSCs在治療腦卒中、創傷性腦損傷、多發性硬化和帕金森等多種神經損傷和神經退行性病變中發揮了顯著的神經保護和修復功能；在治療CNS疾病方面，MSCs也已經在臨床成功應用，并取得了較好效果[40-43]。更為可喜的是，無論動物實驗還是臨床研究，應用MSCs治療CNS疾病尚未發現任何不良反應，其安全性已得到廣泛認可[44-45]。

研究發現，同時應用脂肪干細胞(adipose derived stem cells，ADSCs)和骨髓干細胞(bone mesenchymal stem cells，BMSCs)治療脊髓損傷，ADSCs在分泌神經營養因子、抑制炎癥反應和神經突觸重塑方面明顯優于BMSCs，同時ADSCs具有來源充足、獲得容易、擴增能力強、無倫理學障礙等優勢[46-47]。ADSCs可通過抗炎反應和分泌神經營養因子來發揮神經保護和神經修復功能。在應激情況下，腦內多種促炎性因子和趨化因子激活ADSCs，從而調節炎癥反應[48]。一方面，ADSCs釋放抗炎因子如IL-10、TGF-β等，并通過抑制單核細胞增殖減少IL-1、IL-6和TNF-α等促炎性因子的釋放，從而降低對神經細胞的損傷。但ADSCs的此種保護機制隨時間的推移而逐漸減弱[45,48-50]；另一方面，ADSCs可通過分泌BDNF對受損神經元進行修復，減少細胞凋亡，特別是對小腦的浦肯野細胞和海馬神經元，并且隨時間延長BDNF表現出的神經修復能力越來越強[45,51-52]。Lin等[53]的最新研究也顯示了干細胞對熱射病中樞神經系統的保護作用。

4 結語

目前認為HS所致CNS損傷存在易損區，并具有不同的時相性。深入研究其損傷的分子機制必將給HS相關CNS損傷的救治提供良好的基礎。現行的救治方案是一個綜合的治療體系，其中早期降低核心體溫尤為關鍵。MSCs在臨床上的廣泛應用尤其是在中樞神經系統疾病中的應用，給HS相關CHS損傷的救治及遠期后遺癥的防治提供了新的思路和方法。