鹿茸在神經性疾病治療中的作用

李晶峰，金 平，邊學峰，閆 偉，張 輝

（長春中醫藥大學中醫藥與生物工程研發中心，長春 130117）

目前，鹿茸研究已進入分子生物學階段，這對現代生物醫學領域神經修復、再生醫學、器官退化與生長因子研究產生深遠的影響。鹿茸豐富的氨基酸、多肽和蛋白質是發揮生物活性的主要物質[1-2]，鹿茸肽可能是治療神經系統疾病的一種新物質。

1 促進神經細胞的生長和分化

利用神經干細胞技術治療神經損傷疾病已成為一種可行的治療方法[3]。鹿茸肽已被報道能促進神經細胞的生長和分化，特別是神經組織的發育。在鹿茸多肽培養基中培養成年大鼠三叉神經細胞，發現了幾個神經軸突生長促進劑，包括可溶性蛋白如神經生長因子（NGF）和載脂蛋白A-1，以及細胞外基質蛋白如骨膜和SPARC。體外分析確定骨膜和NGF之間的協同關系可能有助于鹿茸對神經突起生長的促進作用，綜合這些因素可能會促進周圍神經病變的患者周圍神經高速再生[4]。研究[5]發現從E12-14大鼠腦組織中分離神經干細胞，培養7 d，直到神經干細胞聚集，產生神經球。在不同濃度鹿茸肽的條件下培養神經球，免疫細胞化學檢測神經干細胞的分化，結果顯示鹿茸肽能顯著促進神經干細胞的分化，大部分神經干細胞在一定濃度的鹿茸肽作用下誘導分化為神經元方向，為神經系統的再生提供依據。有實驗表明[6]在不同濃度鹿茸多肽培養基中培養大鼠大腦皮質神經干細胞，培養24 h發現細胞的細胞核分裂，7 d后一些細胞延伸樹突突起并形成一個網絡。神經元的特點是具有神經元的形態結構，能分泌NGF和膠質細胞源性神經營養因子（GDNF），表達特異性蛋白神經元特異性烯醇化酶（NSE）。鹿茸多肽培養細胞與對照組NSE免疫組化水平的差異表明鹿茸多肽能促進神經干細胞向神經元分化。

當神經干細胞無血清培養1 d時，可以停止細胞的生長，當5%以上血清培養時，鹿茸肽可增加神經干細胞的生長，當2%～5%血清培養時，NSE可使神經干細胞向神經元分化。通過酶聯免疫吸附試驗測定了培養基中的因子，并且通過免疫熒光染色檢測了特殊的神經分子，在分化的神經元中可以檢測到神經膠質細胞源性神經營養因子、神經生長因子等特殊因子[7]。鹿茸多肽的含藥血清可促進肌源性干細胞的顯著增殖和向類雪旺細胞（雪旺細胞可以分泌多種神經營養因子）分化，鹿茸多肽和肌源性干細胞的結合可對損傷的周圍神經進行修復[8]。

2 相關疾病

2.1 帕金森 帕金森病（PD）是中樞神經系統疾病，其特征在于黑質、紋狀體區中的多巴胺能神經元進行性退化，多巴胺含量降低。左旋多巴通常被用作多巴胺治療藥物。 首烏方（含鹿茸）能減緩左旋多巴的消除，增加血中的吸收量，減少藥物濃度的波動。首烏方與左旋多巴合用可使細胞外液多巴胺濃度長時間維持在較高水平，減少多巴胺水平的波動，這種協同作用與首烏方對左旋多巴藥代動力學的影響密切相關[9]。口服鹿茸蛋白能夠在一定程度上減輕多巴胺能神經元的損傷，實現對腦脊液中多巴胺和5-羥色胺代謝水平的改善，并能使腦組織中多巴胺和5-羥色胺的含量增加。鹿茸蛋白能將模型大鼠腦脊液與腦組織中興奮性氨基酸（谷氨酸）的含量降低。鹿茸蛋白的應用可以不同程度的使腦脊液或腦組織紋狀體內多巴胺、二羥苯乙酸、高香草酸、5-羥色胺等神經遞質的含量及其代謝水平得到恢復，進而達到治療PD的目的[10]。

2.2 輕度認知功能障礙 鹿茸多肽可以改善輕度認知障礙大鼠行為學指標，如鹿茸多肽組大鼠跳臺回避反應與模型組（輕度認知障礙）比較，錯誤次數明顯減少；水迷宮實驗表明，鹿茸多肽組大鼠逃避潛伏期不同程度的縮短，單位時間內穿過平臺所在位置次數、有效區停留時間明顯增加，表明鹿茸多肽對大鼠學習記憶能力有一定的改善作用[11]。

2.3 腦缺血 鹿茸多肽在腦缺血/再灌注（I/R）誘導的大腦缺血模型中可顯著降低腦梗塞面積，抑制腦水腫，減少神經功能缺損，可降低丙二醛（MDA）含量，恢復血清和腦組織超氧化物歧化酶（SOD）活性。蛋白質印跡實驗結果表明， PAP上調Nrf-2和HO-1的表達，阻斷了IKKα和IKKβ激酶的磷酸化，抑制IκBα、NF-κBp65的表達。推測PAP通過調節Nrf-2、HO-1 /NF-κB通路有效減輕I/R誘導的腦缺血引起的神經功能損傷[12]。

2.4 阿爾茲海默癥 阿爾茨海默癥（老年癡呆癥）患者腦部的Tau蛋白異常，表現為過度磷酸化，每分子Tau蛋白含5～9個磷酸基，導致正常生物功能喪失。磷酸化Tau蛋白的表達呈棕黃色顆粒，鹿茸多肽組與模型組（岡田酸損傷）比較，細胞中棕黃色顆粒明顯減少，且各濃度鹿茸多肽組細胞中Tau蛋白、Tau mRNA表達水平明顯降低，鹿茸多肽組細胞中Bcl-2、 Bcl-2mRNA表達水平明顯升高[13]，鹿茸多肽可明顯抑制β淀粉樣蛋白誘導的脊髓神經元細胞凋亡現象，使caspase-3、caspase-3mRNA的表達量下降[14]。推測鹿茸多肽是通過抑制Tau過度磷酸化與上調Bcl-2、下調caspase-3的表達對神經細胞損傷起到保護作用。孟令文[15]對鹿茸瑪咖藥的乙酰膽堿酯酶活性部位進行篩選，乙酸乙酯層具有抑制乙酰膽堿酯酶活性，有抗老年癡呆的潛在作用，并推測出兩個鹿茸寡肽結構。李志成[16]對鹿茸韭菜子藥的乙酰膽堿酯酶抑制活性進行配伍研究，各樣品組均具有活性，其中鹿茸總寡肽為鹿茸有效組分。

3 小結

目前，在臨床上有多種中藥用于治療神經相關疾病。通過對多種中藥及其活性成分的體內外篩選，證實了中藥在多方面對神經干細胞均有不同程度的作用[17]，鹿茸肽可以促進神經細胞的生長發育，誘導神經干細胞分化為神經元，并能抑制神經元凋亡，對神經細胞損傷的修復也有很好的效果，鹿茸蛋白可以不同程度的使神經遞質的含量及其代謝

水平得到恢復，具有促進神經損傷修復新藥的潛能。

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