鐵蛋白與肝臟疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

牛廣林，程昌盛，潘衛(wèi)珍，黃獻(xiàn)球

(廣西桂東人民醫(yī)院，廣西 桂東 543001)

鐵是人體內(nèi)最豐富及維持機(jī)體生命活動(dòng)必需的微量元素之一，廣泛參與呼吸作用、DNA修復(fù)、氧氣運(yùn)輸、細(xì)胞分裂等重要的生命代謝活動(dòng)，過(guò)量的鐵會(huì)引起活性氧增加導(dǎo)致氧化應(yīng)激而造成細(xì)胞凋亡[1]。鐵蛋白是鐵在體內(nèi)的主要貯存蛋白，通過(guò)將鐵攝入儲(chǔ)存來(lái)防止細(xì)胞內(nèi)游離Fe3+水平過(guò)高而產(chǎn)生毒性作用，因此其在鐵的儲(chǔ)存代謝及平衡中有極其重要的作用。血清鐵蛋白水平是反映體內(nèi)儲(chǔ)鐵情況的主要指標(biāo)，鐵蛋白廣泛存在于肝臟組織中，肝內(nèi)鐵過(guò)量沉積可造成肝細(xì)胞損傷，目前認(rèn)為諸多的肝臟疾病如病毒性肝炎、脂肪肝、肝纖維化、肝硬化及肝癌等均與鐵蛋白水平異常有關(guān)[2-3]。本文就近年來(lái)鐵蛋白與肝臟疾病關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述如下。

1 鐵蛋白概述

1.1鐵蛋白的結(jié)構(gòu)：鐵蛋白是由法國(guó)科學(xué)家Laufberger與1937在從馬脾中分離所得，之后研究發(fā)現(xiàn)鐵蛋白存在于各種組織和體液中，在1980年由Worwood等人發(fā)現(xiàn)在人血清中也存在鐵蛋白，并認(rèn)為檢測(cè)血清鐵蛋白的水平能評(píng)估鐵在體內(nèi)的儲(chǔ)存情況[4]。鐵蛋白核心為三價(jià)鐵聚合物，在鐵核心外周存在24個(gè)蛋白質(zhì)亞單位圍繞形成去鐵蛋白外殼，每個(gè)亞單位由輕亞基(L型，主要存在肝臟組織中)和重亞基(H型。主要存在心臟組織中)的兩種亞基按不同比例復(fù)合而成，H亞單位直接影響鐵蛋白的免疫調(diào)節(jié)活動(dòng)，并在細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的細(xì)胞傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，在不同組織類(lèi)型和炎性反應(yīng)水平的狀態(tài)下，H型和L型的比例是有所不同的。在正常人血清鐵蛋白中L型所占比例較高，而在一些肝臟疾病，如肝癌患者中H型占比例明顯升高[5]。

1.2鐵蛋白的功能：鐵蛋白可有肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及kupffer細(xì)胞等分泌，可儲(chǔ)存鐵及對(duì)調(diào)節(jié)鐵代謝。鐵分子通常是以水合氧化鐵的無(wú)機(jī)形成儲(chǔ)存于鐵蛋白內(nèi)部，鐵是構(gòu)成各種金屬酶的必需成分，合成血紅蛋白、肌紅蛋白等而起到運(yùn)輸或儲(chǔ)存氧和傳遞電子功能，并參與激素合成、提高機(jī)體抗感染能力、維持體溫及協(xié)助運(yùn)輸其他物質(zhì)等。當(dāng)體內(nèi)鐵含量增高時(shí)，鐵蛋白可將二價(jià)鐵轉(zhuǎn)換為三價(jià)鐵進(jìn)行儲(chǔ)存，防止高濃度鐵對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，而當(dāng)機(jī)體細(xì)胞生長(zhǎng)、氧化損傷修復(fù)或一些特殊功能對(duì)鐵的需求量增加時(shí)，鐵蛋白又能隨時(shí)將鐵釋放以滿足機(jī)體需求[6]。機(jī)體鐵缺乏或超載與諸多疾病密切相關(guān)，鐵蛋白水平的檢測(cè)可作為許多疾病診斷和治療的參考依據(jù)，當(dāng)鐵蛋白水平下降時(shí)提示缺鐵性貧血，當(dāng)其水平升高時(shí)則可提示腫瘤、肝臟疾病、炎性反應(yīng)或反復(fù)輸血等因素影響[7]。

2 鐵蛋白與肝臟疾病關(guān)系

肝臟內(nèi)鐵含量約占機(jī)體儲(chǔ)鐵量的1/3，是體內(nèi)最大的儲(chǔ)存鐵的器官，但肝臟鐵過(guò)量沉積時(shí)可誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生Feton反應(yīng)而形成氧自由基、活性氧和羥基自由基等，進(jìn)而造成肝細(xì)胞受損。研究表明，鐵蛋白水平的改變與肝細(xì)胞受損及損傷程度密切相關(guān)；而檢測(cè)鐵蛋白水平有助于肝臟疾病的診斷與治療[8]。

2.1病毒性肝炎與鐵蛋白的關(guān)系：肝臟在鐵的吸收、儲(chǔ)存及轉(zhuǎn)運(yùn)中均發(fā)揮了重要作用，血清鐵蛋白與肝臟嚴(yán)重活動(dòng)度密切相關(guān)，研究表明病毒性肝炎患者血清鐵蛋白水平與ALT、AST呈正相關(guān)，與ALB呈負(fù)相關(guān)；丙型肝炎患者血清鐵蛋白水平明顯高于乙型肝炎患者，提示慢性丙型肝炎患者鐵超載現(xiàn)象比慢性乙型肝炎更為明顯[9]。曹寒沁通過(guò)對(duì)慢性乙型肝炎患者血清鐵蛋白水平的檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，患者血清鐵蛋白水平明顯高于健康對(duì)照組，且與ALT水平呈明顯正相關(guān)，認(rèn)為血清鐵蛋白水平可作為肝臟受損的重要參考指標(biāo)，對(duì)慢性乙型肝炎病情及預(yù)后判斷具有非常重要的意義[10]。肝臟內(nèi)鐵含量對(duì)乙型肝炎病毒長(zhǎng)期攜帶狀態(tài)的形成具有重要意義，攜帶大量鐵的肝細(xì)胞易于感染乙型肝炎病毒及利于病毒輔助。當(dāng)肝細(xì)胞炎性反應(yīng)或壞死時(shí)，鐵蛋白水平明顯增高，而血清鐵蛋白升高水平隨著肝臟炎性反應(yīng)程度呈正相關(guān)[11]。同樣在鄧測(cè)川等的研究中，慢性乙型肝炎患者血清鐵蛋白升高異常率為53.06%，HBV-DNA低載量與高載量?jī)山M間血清鐵蛋白水平均數(shù)有明顯差異，且血清鐵蛋白水平與ALT、AST、總膽紅素水平呈正相關(guān)，提示慢性乙型肝炎患者血清鐵蛋白升高程度與肝損傷有關(guān)，可反映機(jī)體的炎性反應(yīng)狀態(tài)[12]。趙晶晶等的研究指出，戊型肝炎、藥物性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎患者血清鐵蛋白水平依次升高，血清鐵蛋白水平與ALT、AST升高程度一致，且血清鐵蛋白水平在急性肝炎中升高水平比慢性肝炎更明顯，提示血清鐵蛋白水平與肝臟炎性反應(yīng)程度呈正相關(guān)，其比ALT、AST更能反映丙肝患者病情[13]。血清鐵蛋白雖然無(wú)法像肝臟病毒檢測(cè)對(duì)肝臟炎性反應(yīng)活動(dòng)程度作出準(zhǔn)確判斷，但其作為肝臟損傷的輔助指標(biāo)，在病毒性肝炎患者肝臟受損程度的判斷及預(yù)后評(píng)價(jià)方面具有重要臨床價(jià)值。

2.2脂肪肝與鐵蛋白的關(guān)系：脂肪肝主要有非酒精性脂肪肝(NAFLD)和酒精性脂肪肝(AFLD)兩種，目前研究的較多的是NAFLD與鐵蛋白之間的關(guān)系，近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，除了糖類(lèi)、酯類(lèi)代謝紊亂、胰島素抵抗外，血清鐵蛋白增高也與NAFLD密切相關(guān)。張聞平等通過(guò)超聲影像學(xué)結(jié)合血清鐵蛋白指標(biāo)檢測(cè)來(lái)探討NAFLD與血清鐵蛋白相關(guān)性后發(fā)現(xiàn)，病例組患者血清鐵蛋白測(cè)定值明顯高于健康體檢者，應(yīng)用血清鐵蛋白診斷NAFLD的敏感度、特異度、誤診率及漏診率分別為75.0%、75.0%、27.5%、25.0%，認(rèn)為NAFLD患者血清鐵蛋白水平明顯升高，且與超聲診斷結(jié)果具有明顯相關(guān)性[14]。鄧笑偉等分析了NAFLD患者與體檢健康者血清鐵蛋白后發(fā)現(xiàn)，兩組血清鐵蛋白水平比較差異有顯著性，NAFLD患者水平更改，且血清鐵蛋白水平與ALT、舒張壓、血尿酸、空腹血糖呈正相關(guān)，認(rèn)為血清鐵蛋白水平增高是引起NAFLD的危險(xiǎn)因素之一[15]。馬會(huì)民等研究表明NAFLD患者血清鐵蛋白水平明顯增高，認(rèn)為其可能是通過(guò)影響肝臟脂質(zhì)代謝參與NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展，鐵對(duì)溶酶體膜的破壞最為顯著，還能通過(guò)增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化促進(jìn)脂肪性肝炎的發(fā)生[16]。KowdleyKV等研究顯示，血清鐵蛋白是非酒精性脂肪肝患者組織炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度和晚期肝纖維化的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[17]，血清鐵蛋白水平的升高，反映NAFLD患者疾病嚴(yán)重程度，其可作為NAFLD患者疾病進(jìn)展一個(gè)簡(jiǎn)單、有效且實(shí)用的輔助指標(biāo)，還可鑒別NAFLD患者是否具有更嚴(yán)重疾病。此外有研究顯示，血清鐵蛋白對(duì)NAFLD患者早期肝纖維化診斷曲線下面積為0.688(P=0.005)，當(dāng)血清鐵蛋白水平=93μg/L時(shí)診斷的靈敏度和特異性分別為73%和67%，提示血清鐵蛋白水平升高有助于反映NAFLD患者早期肝纖維化變化[18]。

2.3肝硬化與鐵蛋白的關(guān)系：肝臟彈性測(cè)定是一種識(shí)別早期肝硬化的無(wú)創(chuàng)性檢查方法，但其準(zhǔn)確率容易受到患者肥胖、炎性反應(yīng)壞死、膽汁淤積及肋間隙大小等因素影響。而在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，透明質(zhì)酸(HA)是反映肝纖維最敏感的指標(biāo)之一。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白也能很好地反映肝纖維化。金宏慧等的研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白在肝硬化患者中的水平明顯增高，且隨著肝硬化分級(jí)加重，患者血清鐵蛋白水平也隨之增高[19]，C級(jí)患者處于最高水平。進(jìn)一步分析顯示，不同肝硬化分級(jí)的患者，其血清鐵蛋白水平與HA呈顯著正相關(guān)，提示肝硬化血清鐵蛋白水平與HA水平有顯著相關(guān)性，血清鐵蛋白水平在反映肝硬化程度上與HA同等重要。翟浩亮等比較分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化失代償患者生存組與死亡組的血清鐵蛋白水平比較，差異有顯著性，血清鐵蛋白與終末期肝病危險(xiǎn)度評(píng)分模型(MELD)積分及Child-Turcotte-Pugh積分呈正相關(guān)，認(rèn)為血清鐵蛋白水平與肝硬化失代償期患者病變程度及短期預(yù)后有關(guān)，對(duì)預(yù)測(cè)肝硬化失代償期患者早期死亡率具有重要意義[20]。

2.4肝癌與鐵蛋白的關(guān)系：越來(lái)越多的研究顯示，腫瘤組織可合成和分泌鐵蛋白，鐵蛋白水平升高可見(jiàn)于多種惡性腫瘤如肝癌、乳腺癌、白血病、肺癌等，而且在腫瘤體內(nèi)鐵含量未發(fā)生改變時(shí)，鐵蛋白水平已出現(xiàn)明顯增高現(xiàn)象，其原因可能是腫瘤發(fā)生過(guò)程中機(jī)體對(duì)鐵的利用率下降而引起血清鐵蛋白水平的異常增高[21]。在原發(fā)性肝癌患者中血清鐵蛋白水平顯著升高，被視為原發(fā)性肝癌的第二血清學(xué)標(biāo)志物，尤其是在AFP陰性患者中更具臨床意義，其敏感性高于AFP 90%以上。有研究認(rèn)為，肝細(xì)胞癌發(fā)生率增加原因與鐵對(duì)DNA的自由基損傷有關(guān)[22]。原永明等通過(guò)對(duì)肝癌患者及正常對(duì)照組血清鐵蛋白的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，肝癌患者血清鐵蛋白水平明顯高于正常對(duì)照組，認(rèn)為該指標(biāo)的含量檢測(cè)與肝癌具有相關(guān)性，可作為肝癌嚴(yán)重程度的一個(gè)判斷參考指標(biāo)[23]。另有研究認(rèn)為，血清鐵蛋白可作為非特異性腫瘤標(biāo)志物及腫瘤輔助診斷指標(biāo)，其水平與腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為有關(guān)。在肝癌患者不同的臨床TMN分期中，血清鐵蛋白水平可隨著病情進(jìn)展呈上升趨勢(shì)，且在有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者中的水平明顯高于無(wú)轉(zhuǎn)移者，在Ⅲ期及Ⅳ期患者中血清鐵蛋白水平進(jìn)一步升高，其往往提示患者預(yù)后不佳[24]。目前諸多研究提倡聯(lián)合檢測(cè)來(lái)輔助診斷原發(fā)性肝癌，在黃麗麗的研究中，聯(lián)合檢測(cè)血清鐵蛋白、甲胎蛋白、惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子的敏感性和特異性均高于單個(gè)指標(biāo)，認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)有助于提高原發(fā)性肝癌診斷的敏感性和特異性[25]。王國(guó)杰等研究發(fā)現(xiàn)，在AFP陰性的肝細(xì)胞癌患者中鐵蛋白水平明顯升高，聯(lián)合檢測(cè)血清鐵蛋白、CEA、AFU、CA199可用于AFP陰性的肝細(xì)胞癌患者的實(shí)驗(yàn)室診斷，并提高肝細(xì)胞癌的檢出率[26]。

總之，鐵作為細(xì)胞生長(zhǎng)必需元素可促進(jìn)DNA合成，肝癌細(xì)胞高增值需要大量鐵，從而誘導(dǎo)血清鐵蛋白水平增高，而鐵蛋白有可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及血管形成，因此血清鐵蛋白可被視為腫瘤標(biāo)志物來(lái)輔助肝癌的臨床診斷。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，鐵參與了機(jī)體諸多生命代謝活動(dòng)，鐵蛋白在調(diào)節(jié)機(jī)體鐵儲(chǔ)存和代謝、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和氧化損傷等等方面發(fā)揮重要作用，兩者均廣泛存在于肝臟組織中，血清鐵蛋白作為體內(nèi)較為穩(wěn)定的鐵的儲(chǔ)存形式，其水平的異常改變與肝臟疾病密切相關(guān)，檢測(cè)血清鐵蛋白水平有助于肝損傷程度的判斷及反應(yīng)肝臟疾病的治療和預(yù)后情況。國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究表明血清鐵蛋白水平在病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝及肝癌等患者中均出現(xiàn)異常增高，在這些疾病的診斷、治療及監(jiān)測(cè)方面具有較高的臨床價(jià)值。相信隨著對(duì)鐵蛋白結(jié)構(gòu)及功能研究的深入，其在肝臟疾病的特異性診斷、病情動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及療效判斷方面將發(fā)揮獨(dú)特的作用。