動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者血清中白細胞介素17的變化及臨床意義*

王晨辰，趙 英，李曉明△

(1.沈陽軍區總醫院神經外科，沈陽 110016；2.遼寧省沈陽市紅十字會醫院體檢中心 110013)

蛛網膜下腔出血(SAH)是神經外科常見的急危重癥之一，具有極高的致死率與致殘率。近年來研究發現，多種炎性因子與SAH患者預后相關，并參與了SAH病理生理的發生與發展[1-4]。有學者指出，白細胞介素-17(IL-17)在類風濕性關節炎、支氣管哮喘、系統性紅斑狼瘡(SLE)等自身免疫性疾病中存在異常的分泌表達[5]，但血清IL-17的表達變化與SAH發生、發展的關系研究報道較少。本研究通過檢測SAH患者血清中IL-17的水平，評價其與SAH的相關性，為SAH的診斷與治療提供新的思路。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年12月至2017年2月沈陽軍區總院神經外科收治的SAH患者17例，其中男5例，女12例，平均年齡(57.41±16.37)歲。所有入組患者均經CT、數字減影造影(DSA)或腦血管造影(CTA)檢查確診為動脈瘤性SAH。排除標準[6]：(1)入院時發病已超過72 h或即將死亡患者；(2)在外院已接受手術、介入或外科治療患者；(3)正在使用抗血小板藥物或抗凝藥物患者；(4)有肝腎心肺功能不全、血液系統疾病、近期有感染性疾病及妊娠患者。選擇健康體檢者10例為對照組，其中男3例，女7例，平均年齡(63.43±8.50)歲。兩組研究對象年齡等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2儀器與試劑 人IL-17酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測試劑盒全部購自上海紀寧生物試劑有限公司，檢測過程嚴格按照說明書進行。

1.3方法 所有患者入院后即刻常規抽取靜脈血5 mL，使用促凝劑/分離膠真空抽血管，以3 500 r/min，4 ℃離心10 min，取血清-75 ℃保存；抽取對照組研究對象清晨空腹外周血5 mL，處置方法同上，采用ELISA法測定血清IL-17表達水平。同時，根據Glasgow昏迷量表(GCS)評分標準評定腦損傷程度(13～15分為輕度，9～12分為中度，3～8分為重度)。以Hunt-Hess分級評價病情程度，Ⅰ級，無癥狀或輕微頭痛及輕度頸強直；Ⅱ級，中～重度頭痛，頸強直，除有顱神經麻痹外，無其他神經功能缺失；Ⅲ級，嗜睡，意識模糊，或輕微的灶性神經功能缺失；Ⅳ級，昏迷，中或重度偏側不全麻痹，可能有早期的去腦強直及植物神經系統功能障礙；Ⅴ級，深昏迷，去大腦強直，瀕死狀態；以改良Fisher分級評價蛛網膜下腔積血量與腦血管痙攣(CVS)關系，根據出血量將患者分為4級，Ⅰ級，僅見基底池出血；Ⅱ級，僅見周邊腦池或側裂池出血；Ⅲ級，廣泛蛛網膜下腔出血伴腦實質內血腫；Ⅳ級，基底池和周邊腦池、側裂池較厚積血。

2 結 果

2.1對照組與SAH患者組血清IL-17水平比較 SAH組血清IL-17為(163.65±16.71)pg/mL，對照組IL-17為(90.71±9.88)pg/mL，SAH組血清IL-17水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)。

2.2不同GCS分級患者之間血清IL-17水平比較 根據GCS評分標準，輕度患者9例，中度患者4例，重度患者4例，3組患者的IL-17水平分別為(156.30±13.46)、(152.29±7.10)、(185.47±9.56)pg/mL。重度顱腦損傷患者的血清IL-17水平顯著高于輕度和中度患者，差異有統計學意義(P=0.003，0.001)。

2.3不同Hunt-Hess分級患者之間血清IL-17水平比較 以Hunt-Hess分級評價病情程度，將入組患者分為3組，其中Ⅰ～Ⅱ級患者6例，Ⅲ級6例，Ⅳ級5例，血清IL-17水平分別為(154.28±13.05)、(157.98±17.08)、(176.83±14.87)pg/mL。Hunt-Hess Ⅳ級患者血清IL-17水平高于其Ⅰ～Ⅱ級患者，差異有統計學意義(P=0.025)。

2.4不同改良Fisher分級患者之間血清IL-17水平比較 根據Fisher分級評價標準，將入組患者分為3組，其中Ⅰ～Ⅱ級患者11例，Ⅲ級患者3例，Ⅳ級患者3例，血清IL-17水平分別為(154.77±14.43)、(166.55±8.96)、(185.19±11.30)pg/mL。Ⅰ～Ⅱ級組與Ⅳ級組患者相比，血清IL-17水平差異有統計學意義(P=0.006)。

2.5患者血清IL-17水平與發生CVS的關系 根據所有入組患者DSA及CTA檢查結果，判斷并統計CVS的發生情況，其中發生CVS的患者10例，血清IL-17水平為(169.57±13.99)pg/mL；未發生CVS的患者7例，血清IL-17水平為(151.72±16.71)pg/mL。CVS組血清IL-17水平高于非CVS組，兩組差異有統計學意義(P=0.03)。繪制患者血清IL-17表達的受試者工作特征曲線，曲線下面積為0.806，具有一定的預測意義，采用受試者工作特征曲線計算IL-17診斷CVS的cut-off值為158.00 pg/mL。

3 討 論

顱內動脈瘤是局部腦血管異常而形成的瘤樣突起，多發生在腦底Willis環附近，在人群中的發病率約為3.6%～6.0%。顱內動脈瘤最大的危害在于瘤體破裂引起SAH，具有高致殘率和高致死率的特點。SAH可引起多種嚴重的神經系統并發癥，其中CVS就是SAH后最嚴重的并發癥之一。盡管近年來有對該病較多的研究，但對于SAH后CVS的發生機制尚未得到明確的結論。然而諸多研究證實，炎性反應作為一種重要機制參與了SAH后CVS的發生發展，多種炎性因子在SAH后的表達均發生改變[1-4]。

IL-17是一種由155個氨基酸組成的同型二聚體，其基因定位于染色體2q31，是一種主要由活化的T細胞產生的致炎細胞因子，可以促進T細胞的激活和刺激上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞等產生多種細胞因子，如IL-6、IL-8、粒細胞-巨噬細胞刺激因子和化學增活素及細胞黏附分子，從而導致炎癥產生[7-8]。以往對于IL-17的研究，大多是在如類風濕性關節炎、支氣管哮喘、SLE等一些自身免疫性疾病中[5]。有報道發現IL-17在缺血性腦病中存在水平升高的現象，同時在腦出血患者中也存在表達異常的情況[9-10]。有實驗發現，將大鼠大腦中動脈進行永久性堵塞處理，1 h后IL-17在堵塞側大腦半球中的水平開始升高，6 d時達到峰值；此外，外周血中IL-17 mRNA(+)單核細胞數也在1 h后增加，且這一變化先于腦組織中的變化[11]，因此在本研究中選用血清作為研究介質。而另有動物實驗發現，大鼠SAH后血清IL-17的水平有著顯著變化，這一變化與腦血管痙攣相關[12]。

在本研究中，SAH患者血清IL-17水平與對照組比較顯著升高，且改良Fisher分級越高，血清IL-17水平越高，說明其與SAH出血程度相關。因此可以推斷，SAH后腦水腫、血腦屏障破壞等因素促進Th17細胞、中性粒細胞、NK細胞等進入炎癥部位，釋放IL-17，進一步加重炎性反應，反之，IL-17也可透過血腦屏障進入血液循環，使外周血IL-17水平上升。

在SAH后炎性反應急性期中，黏附分子大量表達，一系列級聯反應引發內皮功能障礙及鈣內流，產生白三烯及ET-1等縮血管物質，消耗NO誘導CVS的發生。而IL-17作為一種強大的致炎因子很有可能參與這些生理過程。本研究結果顯示，發生CVS的患者血清IL-17水平顯著高于未發生CVS組。說明血清IL-17水平與CVS的發生存在一定的相關性。另外，SAH后CVS的發生導致腦血流量下降，引起繼發性缺血性腦損傷，使正常的腦組織細胞壞死。在本研究中，利用Hunt-Hess分級和GCS評分這兩種能夠直觀反映腦損傷的嚴重程度的分級評分標準，將入組患者分組，結果顯示，Hunt-Hess分級級別越高，IL-17的表達也越高；GCS評分越低，IL-17的表達水平越高。但是由于本研究的樣本量較小，使結果存在一定局限性，因此想要得到更標準的預測臨界值及更高的準確度，仍需要更為深入的研究。

綜上所述，本研究結果提示IL-17可能是參與SAH發病過程的重要因子，測定患者血清IL-17的水平，對于判斷SAH患者出血程度、腦損傷嚴重程度以及預測CVS的發生具有重要意義，同時提示IL-17可以作為治療和控制SAH誘發的炎性反應的靶向標志物，而IL-17拮抗劑可能成為治療SAH的有效藥物。