雷公藤的效/毒物質基礎研究進展*

侯海榮，何秋霞，李曉彬，張姍姍，張 云，張軒銘，郭敬蘭 綜述，韓利文，劉可春 審校（齊魯工業大學/山東省科學院/山東省科學院生物研究所/山東省生物檢測技術工程實驗室/山東省科學院藥物篩選技術重點實驗室，山東濟南250014）

雷公藤為衛矛科雷公藤屬雷公藤（Tripterygium wilfordiiHook.f.）根的提取物，雷公藤又叫黃藤、黃臘藤、菜蟲藥、紅藥、水莽草、斷腸草等[1]，主產于福建、浙江、安徽等地。雷公藤始載于《神農本草經》，具有祛風濕、解毒殺蟲、通絡止痛的功效。現代藥理學研究表明，雷公藤具有抗炎、抗腫瘤、抗菌、鎮痛和免疫抑制等[2-4]活性。由于其毒性較大，民間也用于殺蟲和毒鼠等[5]。因其具有較強的藥理活性及多靶點、多組分、多環節等特點，雷公藤類制劑（雷公藤片、雷公藤總萜片、雷公藤多苷片、雷公藤內酯軟膏等）已廣泛應用于臨床，常用于類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡的治療，但其在藥效劑量下也有不同程度的毒性反應，制約了其進一步的臨床應用。因此，本文對雷公藤的有效成分、藥理作用和效/毒物質基礎進行綜述，以期為雷公藤的進一步開發和臨床應用提供理論指導依據。

1 雷公藤的化學成分

雷公藤主要以根入藥，根部的提取物成分復雜，自1936年首次報道從雷公藤中提取分離到雷公藤紅素至今，已經陸續分離鑒別出450多種成分，主要包含生物堿、萜類、多糖、有機酸、醇等成分[6]。

1.1 生物堿類 生物堿類成分是雷公藤化學成分中含量最高且具有生物活性的主要成分，總生物堿含量可達0.1%～0.5%[7]。按照結構分類，可分為倍半萜類大環內酯類和精脒類。QIU等[8]從雷公藤中分離得到雷公藤吉堿、雷公藤次堿、雷公藤晉堿等12種化合物，并運用X-ray單晶衍射技術確定了雷公藤吉堿的絕對構型。

1.2 二萜內酯類 二萜內酯類成分是雷公藤化學成分活性最高的成分，按結構分為γ-內酯松香烷型（包括雷公藤甲素、雷公藤乙素和雷公藤內酯酮等）和甲基松香烷型。甲基松香烷型也稱為雷酚萜類，包括雷酚內酯、雷酚萜醇和雷酚萜等。1993年首次從雷公藤中分離得到雷公藤內酯酮[9]。

1.3 三萜類 三萜類成分是雷公藤化學成分中毒性較大的成分[10]，多數為五環型的化合物，如齊墩果酸型、木栓烷型和吳素烷型。此類化合物主要有雷公藤紅素、雷公藤內酯甲、雷公藤內酯乙和薩拉子酸等，ZHANG等[11]使用HPLC指紋圖譜結合主成分分析法對不同產地的雷公藤的共有主成分雷公藤甲素、雷公藤內酯酮、雷公藤晉堿、雷公藤次堿、雷公藤紅素、雷公藤內酯甲分析比較進行質量評價。

1.4 其他成分 嚴振等[12]從雷公藤根部提取分離得到秦皮素、β-谷甾醇、胡蘿卜苷等化合物，其中秦皮素為首次分離得到。雷公藤中也含有多糖、有機酸等成分[13]。

2 雷公藤的藥理作用

2.1 免疫調節作用 雷公藤具有良好的免疫抑制活性，常用于治療器官抑制后的排異反應和自身免疫系統疾病。應用免疫抑制藥效評價模型（植物凝集素加脂多糖），雷公藤能夠促進淋巴細胞凋亡和抑制炎性細胞因子的釋放進而發揮免疫抑制作用[14]。雷公藤內酯醇和雷公藤堿戊可通過抑制B細胞增殖發揮免疫抑制作用[15]。雷公藤甲素是具有多藥理作用的雷公藤單體之一，其抗免疫機制為抑制輔助性T細胞17（Th17）的產生和發展，抑制樹突狀細胞的遷移，并且參與補體系統的調節[16]。

2.2 抗腫瘤作用 姚智等[17]從雷公藤中分離得到雷酚萜L、雷酚萜B、雷酚萜E、雷酚萜酸、雷酚萜酸甲醚5個萜類化合物，細胞實驗檢測表明這5個化合物均有一定的抗腫瘤活性。雷公藤內酯醇能夠抑制黑色素瘤細胞SK-Mel-28增殖、凋亡、遷移和侵襲，進而發揮抗腫瘤作用[18]，也能阻滯細胞周期G2/M期，降低組蛋白H3K4me3和H3K4me2的甲基化水平來抑制多發性骨髓瘤[19]。雷公藤甲素也具有很好的抗腫瘤作用，可以調控熱休克蛋白70（HSP70）、P53和Akt信號通路來抑制癌癥的發展[20-21]。

2.3 其他作用 雷公藤紅素、雷公藤甲素、雷公藤內酯醇和雷公藤內酯甲均有強大的抗炎作用，它們發揮抗炎作用的主要靶點為核因子κB[15]。雷公藤能夠通過擴張血管、增加血流量和減少動脈粥樣斑塊形成用于動脈粥樣硬化的輔助治療[22]。雷公藤也能夠通過促進神經存活、清除自由基、拮抗中樞興奮性神經氨酸等作用發揮神經保護作用[23]。從雷公藤中提取的化合物薩拉子酸具有抗艾滋病毒活性[24]。

3 雷公藤的不良反應

雷公藤的藥理作用廣泛，但由于其毒性較大，使其在臨床的使用受到限制，其不良反應主要集中在肝毒性、腎毒性、血液系統毒性等。

3.1 肝毒性 根據臨床報道，雷公藤中毒患者的醫學檢查指標顯示肝臟腫大、肝功能異常、轉氨酶和總膽紅素升高，這表明肝實質細胞受到損傷。有學者對雷公藤的肝毒性進行研究，通過比較雷公藤水提物、石油醚提取物、正丁醇提取物、乙醇提取物和乙酸乙酯提取物給小鼠灌胃5 d后的肝損傷程度，發現雷公藤引起肝損傷的成分可能為脂溶性小的極性分子[25]。張偉霞[26]等使用雷公藤甲素單體給小鼠灌胃處理，發現與正常小鼠比較，處理組小鼠血清中轉氨酶、丙二醛（MDA）、堿性磷酸酶（ALP）和乳酸脫氫酶（LDH）同工酶水平顯著升高，肝組織中超氧化物歧化酶（SOD）活性、谷胱甘肽（GSH）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1（UGT1）水平明顯降低。此外，大鼠肝細胞實驗也表明，雷公藤甲素能夠導致細胞上清液轉氨酶活性明顯增高，白細胞介素-10水平顯著升高[27]。WANG等[28]研究發現，雷公藤引起肝損傷與Th17和調節性T細胞（Treg）的比值變化有關。雷公藤甲素誘發肝損傷與細胞色素P450的代謝有關，細胞色素P450酶系活性失活的小鼠不能對雷公藤甲素進行羥基化反應，從而增加血藥濃度而產生毒性[29]。此外，雷公藤甲素還可以通過激活線粒體凋亡途徑來促進L02細胞的凋亡[30]。也有報道認為雷公藤誘發肝損傷與肝臟脂質過氧化和氧化應激能力的降低有關[31]。

3.2 腎毒性 雷公藤具有腎保護作用，療效顯著，但若使用不當，也極易造成以腎小管損傷為主的腎毒性。有研究表明，雷公藤水提物比醇提物更容易引發大鼠腎毒性，而且病理切片顯示對腎臟的損傷表現為局部血栓、脂肪變性和局部壞死等現象[32]。利用代謝組學對雷公藤乙醇提取物導致的腎毒性機制進行探索表明，發現雷公藤處理組血清中二甲基甘氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、溶血卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸和三酰甘油等代謝物有顯著性差異，提示腎損傷機制可能與氨基酸代謝和磷脂代謝有關[33]。

3.3 血液系統毒性 對近幾年的臨床病例報告分析顯示，雷公藤制劑的血液系統毒性主要表現為貧血、血小板減少、骨髓抑制和粒細胞缺乏等，可以通過與相應拮抗劑聯合使用來降低此不良反應[34]。

3.4 其他不良反應 有研究表明，雷公藤甲素可導致大鼠心肌細胞損傷，機制可能與線粒體損傷和細胞膜的破壞有關[35]。雷公藤還可引起生殖毒性，如雷公藤甲素可以導致cAMP/PKA參與調節的一些性激素合成酶或調節蛋白異常，這與該藥物的用藥劑量和用藥時間有關[36]。此外，也有報道雷公藤可導致胃腸毒性[37]和變態反應[38]。

4 展 望

雷公藤作為經典的傳統中藥制劑，在治療類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡等自身系統免疫性疾病方面療效顯著，但由于治療窗窄，在使用時要嚴格控制使用劑量并且監測不良反應。雷公藤的有效成分也是毒性成分，目前對雷公藤的質量評價主要集中于主成分雷公藤甲素的含量測定，因此，單一成分的評價已不能很好反映藥物質量。從藥物研發的角度考慮，更應該關注功效與毒性的物質基礎，進而控制藥物的質量，提高低毒高效成分的含量或采取相應的增效減毒措施。因此，進一步明確雷公藤效/毒物質基礎對雷公藤的進一步開發和臨床合理用藥具有重要指導意義。

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