腎素?血管緊張素系統抑制劑與心房顫動二級預防研究進展

何渠帥綜述，殷躍輝審校（重慶醫科大學附屬第二醫院心血管內科，重慶400010）

心房顫動（房顫）是臨床中一種常見心律失常類型，發病率正在逐年增加。在一般人群中，平均每100人中就有1～2人患有房顫。隨著年齡增加，房顫發生率也在增加[1]。而在大于80歲人群中，房顫發生率可高達15.0%。房顫會顯著提高患者心力衰竭（心衰）和腦卒中的風險，增加住院率，嚴重影響患者身體健康及生活質量。對房顫多采取藥物復律、電復律、射頻消融術等措施幫助患者恢復竇性心律、改善癥狀，然而無論采取何種治療措施，仍有較多患者需承受房顫復發帶來的痛苦，所以，房顫復發的預防至關重要。

腎素?血管緊張素系統（RAS）作為人體主要的神經、體液調節系統廣泛存在于人體組織中，特別是在循環系統中，RAS的作用至關重要。目前，RAS在心衰、高血壓、腎病等疾病中扮演的角色已得到充分驗證。而在房顫的發生、復發中，激活的RAS所扮演的角色也得了越來越多研究證實[2]。在2014年臨床指南中就確定RAS抑制劑對房顫“上游治療”的地位[3]?，F將RAS抑制劑與房顫二級預防的研究進展綜述如下。

1 RAS預防房顫的機制

電重構、結構重構作為心房結構改變的基礎，二者相互作用、相互影響，共同導致了房顫的發生、發展。激活RAS的主要活性肽——血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）能調節心房肌離子通道活性、增加心房肌纖維化，從而導致心房重構，達到改變心房結構及影響心房正常功能的目的，最終導致房顫的發生、發展。

1.1 RAS與心房電重構 心房電重構主要是指心房肌離子通道及心房肌有效不應期（AERP）改變。活化的RAS可通過調節離子通道活性，縮短AERP，最終導致心房電重構。作為RAS的活性肽，AngⅡ可通過血管緊張素Ⅱ1型（AT1）受體下調瞬時外向鉀電流，引起心房肌電活動異常。有學者通過對大鼠心房肌模型的研究發現，氯沙坦能有效減弱AngⅡ對瞬時外向鉀電流的調控作用，改變心房肌動作電位[4]；而整流鉀通道（Kv1.5）作為心房肌的主要復極電流，在房顫電重構中具有關鍵作用[5]。有研究證實，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）能通過調控Kv1.5，抑制Kv1.5的表達，延長心房肌動作電位，進一步預防房顫[6]。激活的RAS可縮短AERP，增加期前收縮，誘發折返的概率，導致房顫的發生及維持。有研究發現，快速起搏心房能明顯縮短AERP，起搏前靜脈給予AngⅡ能加劇AERP的改變，在此基礎上使用RAS抑制劑能減弱此改變，RAS抑制劑對心房肌電重構的作用首次得到了證實[7]。細胞內Ca2+超載是心房肌電重構的又一個離子基礎。激活的RAS通過AngⅡ作用于AT1受體，介導了心房肌細胞Ca2+超載，激活Ca2+依賴的心房肌 K+?Cl?通道，最終縮短 AERP，導致了房顫的發生、發展[8]。此外，RAS抑制劑對AERP的影響可能是通過調控心房肌之間的鏈接蛋白，如縫隙連接蛋白40和縫隙連接蛋白43的活性，改變其表達水平，達到調控局部心房肌細胞之間的電活動，最終達到縮短AERP的目的。

1.2 RAS與心房結構重構 心房肌纖維化及心房擴大是心房結構重構的重要表現。細胞外基質的過度沉積、膠原纖維的過度增殖直接導致了纖維化的形成，增加了心房內傳導的異質性，最終導致房顫的發生及維持。RAS也可通過AT1、AT2受體發揮作用，介導心房肌纖維化。有研究發現，大鼠成纖維細胞增殖及膠原纖維的合成受AngⅡ的調控。激活的RAS可通過AngⅡ直接作用于AT1受體而介導該過程。絲裂原活化蛋白激酶是一種調節細胞生長、分化的重要物質。在AngⅡ的積極作用下，該激酶能促進心房肌成纖維細胞合成膠原纖維，導致心房肌纖維化。而AT2受體作為AT1受體的拮抗受體，可通過激活不同磷酸化酶而具有減弱此過程的作用。細胞外調節蛋白激酶參與了細胞增殖、分化、凋亡等生物學過程，是心房肌纖維化的關鍵因子。房顫的心房肌細胞具有較高活性的RAS，能高表達細胞外調節蛋白激酶，更進一步促進心房肌纖維化，而RAS抑制劑卻能明顯減弱該過程，抑制心肌纖維化，降低房性心律失常發生率[9]。活化的RAS不僅可通過AngⅡ直接介導心房肌纖維化，還能通過作用于AT1受體促進相關細胞因子的分泌，間接影響心房肌纖維化。其中包括轉化生長因子β（TGF?β），該因子是促進心肌纖維化的主要因子[10]。由于該因子在心房肌的敏感性高于心室肌，故其更易導致心房肌纖維化[11]。已有研究對左心耳組織進行活檢發現，TGF?β水平與心房肌纖維化程度呈正相關[12]。LU等[13]通過對新生大鼠心房肌的研究發現，使用氯沙坦能降低TGF?β的表達，進而抑制心房肌纖維化。AngⅡ除能直接和間接影響膠原纖維的合成外，還能通過調節基質金屬蛋白酶和基質金屬蛋白酶組織抑制物的活性，促進膠原纖維的降解，達到調控心房肌纖維化的目的。有研究表明，在房顫發生、復發中，炎癥也具有舉足輕重的作用，二者具有密切的聯系[14]。C?反應蛋白、腫瘤壞死因子、白細胞介素?6等炎性細胞因子在活化RAS分泌的AngⅡ刺激下作用于心房肌細胞，能促進炎癥細胞，如白細胞、中性粒細胞等在心房局部富集和浸潤，促進心房纖維化的形成，而RAS抑制劑可減弱此過程[14]。此外，房顫時心房肌高頻收縮，導致心房肌局部缺血、缺氧，局部氧離子濃度降低，收縮力減弱，導致心房肌代償性增生、肥大，進一步促進了房顫的維持。

2 RAS抑制劑與房顫的二級預防

2.1 對電復律患者 電復律是臨床治療心律失常的常見方法之一，對房顫患者而言，其能快速幫助患者恢復竇性心律，具有價格低廉、快捷、不良反應小等特點，但電復律后房顫的復發對患者帶來的影響卻不容小覷。雖然有研究表明，對房顫患者，在電復律前使用血管緊張素酶抑制劑（ACEI）能有效提高患者轉復竇律的成功率[15]。ACEI和ARB是否對房顫電復律后復發率具有積極的影響，不同學者有著不同的觀點。早在1995年，VAN等[15]就在一項隨機對照試驗中發現，AE?CI能有效降低房顫合并心衰患者的峰值耗氧量，且能明顯提高電復律患者術后竇性心律維持率。另一項納入732名房顫患者的研究發現，對房顫合并心衰患者，AECI能有效減少電復律后房顫的復發[16]。也有相關研究證明，ARB對房顫電復律患者的影響。MADRID等[17]為探究ARB對房顫電復律后房顫復發率的影響，將90例房顫患者平均分為胺碘酮組、胺碘酮聯合150 mg厄貝沙坦組、胺碘酮聯合300 mg厄貝沙坦組。90例患者經常規電復律后開始口服藥物，經220 d隨訪后發現，胺碘酮組患者維持竇律的概率（52%）明顯低于胺碘酮聯合厄貝沙坦組（77%），差異有統計學意義（P=0.001），且300 mg厄貝沙坦維持竇律的概率高于150 mg。然而，同樣屬于ARB類藥物，在另一個隨機對照雙盲試驗中卻發現，坎地沙坦并不能降低電復律后房顫復發率。研究者將171例持續性房顫患者隨機分為坎地沙坦組和空白對照組，電復律術前3～6周開始口服藥物，隨訪6個月后發現兩組患者房顫復發率無明顯差異[18]。

2.2 對導管射頻消融術患者 射頻消融術作為房顫一線治療措施，主要由三維標測系統準確定位肺靜脈區域及心房內局部折返，通過局部使用射頻能量，阻斷隔離該處異常的電活動，進而達到改善患者癥狀、治療房顫的目的，其轉復及維持竇律效果優于口服藥物。然而，一次射頻消融術后房顫復發率仍高達50.0%，患者往往需經過多次手術才能達到根治房顫的目的。射頻消融術后房顫的復發可能是由于射頻消融能量造成了局部心肌組織的破壞、水腫、瘢痕形成，導致炎性細胞因子局部作用、炎癥細胞局部浸潤、離子通道的改變，促進了局部心肌纖維化，增加了局部心房肌折返的可能，最終導致房顫的復發。此外，雖然術后恢復了竇性心律，但心房細胞及組織內RAS活性仍較高，可能是導致其復發的又一關鍵因素。目前，有較多臨床研究表明，射頻消融術后應用RAS抑制劑，能有效降低房顫復發率。KLEMM等[19]在納入204例房顫患者的研究中發現，隨訪2.1年，RAS抑制劑能降低肺靜脈隔離術后房顫復發率，研究組和對照組分別為50.0%、65.7%，差異有統計學意義（P=0.023）；RAS抑制劑能明顯延長房顫復發時間，并能提高多次射頻消融術成功率。WANG等[20]針對培哚普利對房顫射頻消融術的影響進行了一項前瞻性研究，將256例陣發性患者分為培哚普利組和對照組（未使用培哚普利），隨訪1年后發現，與使用培哚普利組比較，對照組患者房顫復發率更高，且差異有統計學意義（P=0.017）。然而RICHTER等[21]在對房顫射頻消融術患者的術后復發率的研究中卻發現，RAS抑制劑的使用對射頻消融術后患者房顫復發率無影響。為驗證氯沙坦對房顫患者射頻消融術后的影響，國內學者CUI等[22]隨機將120例房顫患者平均分為纈沙坦160 mg組、纈沙坦80 mg組和空白對照組，隨訪13.8個月后發現，纈沙坦能明顯降低射頻消融術后房顫復發率，且對復發率的影響具有劑量依賴效應。RAS抑制劑對射頻消融術后房顫復發的影響尚存在爭議，可能是由于房顫復發受諸多因素的影響，不僅受到房顫類型、持續時間等的影響，還與施者的技術、手術方式等密切相關。

2.3 對合并高血壓、心衰患者 房顫與高血壓、心衰互為始動因素[23]。流行病學調查發現，高血壓、心衰患者房顫發生率為20.0%～30.0%。治療高血壓、心衰的同時，對房顫的治療也不容忽視。RAS抑制劑能有效改善高血壓、心衰患者的癥狀，改進患者心臟重構，已成為高血壓、心衰治療的基石。同時，RAS抑制劑治療房顫合并高血壓、心衰患者的效果也在逐步得到肯定。近期的一項大型隊列研究表明，高血壓患者聯合使用RAS抑制劑降壓，可明顯降低房顫發生率。為驗證氯沙坦、雷米普利、氨氯地平對房顫合并高血壓患者房顫復發的影響，FOGARI等[24]將患者隨機分為三組，經1年的隨訪觀察后發現，氨氯地平組患者房顫復發率明顯高于氯沙坦組，分別為47.4%、16.1%，差異有統計學意義（P＜0.01），且相對于雷米普利，氯沙坦更能降低房顫復發率，兩者復發率分別為16.1%、27.9%，差異有統計學意義（P＜0.05）。另一項也研究發現，對左心室射血分數小于50.0%的房顫患者，與單用芐普地爾患者比較，聯合用藥組患者復律后竇性心律維持率更高，分別為62.0%、36.0%，差異有統計學意義（P＜0.05）[25]。而在對比 ACEI和 ARB的研究中發現，ACEI對房顫復發的影響優于ARB[26]。

2.4 對孤立性房顫患者 孤立性房顫指排除心衰、心臟瓣膜病、高血壓等器質性心臟疾病基礎上獨立存在的房顫。為探究RAS抑制劑對孤立性房顫的影響，YIN等[27]將孤立性房顫患者隨機分為低劑量胺碘酮組、胺碘酮聯合氯沙坦組和胺碘酮聯合培哚普利組，隨訪后發現，RAS抑制劑不僅能降低患者房顫復發率，還能改善患者心房結構。說明RAS抑制劑對不合并心衰、高血壓的房顫患者同樣有益。

2.5 RAS抑制劑二級預防的meta分析 LI等[28]在納入了15項隨機對照試驗的meta分析中發現，RAS抑制劑的使用能有效降低房顫復發率，且與房顫類型無關，但對房顫患者而言，RAS抑制劑的使用并不能對患者的全因病死率產生積極影響，反而會增加藥物不良反應。同時，SCHNEIDER等[29]進行的meta分析發現，不論是藥物復律還是電復律，RAS抑制劑均對房顫患者維持竇性心律有利。CHAUGAI等[26]研究也發現，不論收縮期心衰患者或舒張期心衰患者，RAS抑制劑均能有效降低房顫復發率。

3 小 結

由于房顫會導致各種各樣并發癥，該病已越來越受到臨床醫生及患者的重視。對房顫的治療也逐步趨于多樣化，雖然已有研究證實，在房顫一、二級預防中糖皮質激素、他汀類、秋水仙堿、維生素C、不飽和脂肪酸等均具有客觀的作用，而RAS抑制劑因其在治療心血管疾病中獨特的地位，其對房顫的影響依舊是未來研究的重點。在房顫的二級預防中，已有大量臨床數據證明了RAS抑制劑的使用能有效降低孤立性房顫患者的復發率，同時，也能有效降低高血壓、心衰及電復律患者的復發率；而對射頻消融術后患者而言，RAS抑制劑對房顫復發率的影響仍需通過更多、更大的臨床研究驗證。

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