調控動脈粥樣硬化炎性反應的常見信號通路研究進展*

黃桂乾綜述，王 貞審校（溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，浙江溫州325000）

動脈粥樣硬化（AS）疾病如冠心病、腦血管病及血栓栓塞性疾病等是目前危害人類健康最常見的殺手之一。炎性反應貫穿整個AS形成的病理過程中，各種細胞在多種炎癥因子作用下發(fā)生慢性免疫性炎性反應。

細胞信號通路是指能將細胞外的刺激經(jīng)細胞膜傳入細胞內，并引發(fā)某些特異效應的一系列酶促反應通路。各種信號分子如生長因子、細胞因子、激素及神經(jīng)遞質等與細胞膜受體結合后，通過信號級聯(lián)放大，最終將信息傳遞至轉錄因子，轉錄因子與相應的轉錄因子結合位點結合后，調控基因的表達。AS發(fā)生及發(fā)展涉及多條信號通路，本文針對參與AS發(fā)生并研究較為透徹的常見信號通路分別進行綜述。

1 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路

MAPK是一組能被不同的細胞外刺激，如細胞因子、神經(jīng)遞質、激素、細胞應激及細胞黏附等激活的絲氨酸?蘇氨酸蛋白激酶。MAPK信號是從細胞表面?zhèn)鲗У郊毎藘炔康闹匾獋鬟f者。

MAPK通路級聯(lián)的3個主要臂是細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）、c?Jun氨基末端激酶（JNK）和 p38。據(jù)研究分析，MAPK可能介導炎癥過程、內皮細胞活化、平滑肌細胞增殖、T淋巴細胞分化、巨噬細胞的趨化、自噬、凋亡和激活，這些均參與了AS的發(fā)病機制[1]。MAPK的磷酸化在AS的發(fā)展中起到重要作用。一項研究表明，高滲氯化鈉能引起p38 MAPK磷酸化和促炎性細胞因子的合成[2]。MAPK 磷酸酶 1（MKP?1）作為 MAPK 在單核細胞和巨噬細胞信號主要的反調節(jié)器，其在不同類型的細胞中發(fā)揮不同的作用，在單核細胞和巨噬細胞中，MKP?1的損失會引起炎性反應，導致單核細胞黏附和遷移的失調，從而加速AS的發(fā)生；而在血管細胞中，MKP?1的損失會對抗動脈粥樣斑塊的形成起到保護性作用[2]。較早期的研究發(fā)現(xiàn)，在（apoE?/?）小鼠中 MKP?1的缺乏會有抗AS的作用[3]。

在心血管疾病中，p38a MAPKs的下游片段底物包括腫瘤壞死因子 α（TNF?α），白細胞介素?1（IL?1）和熱休克蛋白（HSPs），在AS各階段發(fā)揮著中重要的作用。目前，廣泛認知的p38a MAPKs上游片段激活物，包括氧化低密度脂蛋白，在AS的泡沫細胞形成中發(fā)揮重要作用。有學者指出，MAPK的激活因素可以是細胞因子、內毒素和血液的剪切力，MAPK的負調控物為MKPs和Nrf2[4]。在另一項研究中，發(fā)現(xiàn)色素上皮源性因子（PEDF）明顯降低磷酸化 ERK?MAPK、p38 MAPK 和JNK?MAPK的表達，進而改善巨噬細胞介導的炎性反應，增加斑塊的穩(wěn)定性，起到保護作用[5]。編碼Cl（?）/H（+）通道的反向轉運體（ClC?3）的缺乏會抑制JNK/p38 MAPK依賴的清道夫受體的表達和泡沫細胞的形成，從而抑制AS。

2 細胞核因子?κB（NF?κB）通路

NF?κB是一種由2個Rel蛋白單體組成的二聚物轉錄因子。哺乳動物NF?κB家族由5個成員組成：p65（RelA）、RelB、c?Rel、p50（NF?κB1）和 p52（NF?κB2），其作為結構相關蛋白家族的同二聚體（如p50）或異二聚體（如p50/p65）形式，廣泛存在于大多數(shù)細胞類型的細胞質中，參與調節(jié)細胞活性，如炎癥和免疫應答、細胞生長、分化和增殖。目前，發(fā)現(xiàn)有2個途徑導致NF?κB的激活：經(jīng)典（規(guī)范）途徑和替代（非規(guī)范）途徑[6]。在經(jīng)典途徑中，NF?κB二聚體連接到細胞胞質中的IκB蛋白，通過炎性刺激[如 IL、TNF?α 或脂多糖（LPS）]，激活包含IκBα激酶（IKK）α、β和γ的IKK復合物的活化亞基。激活后的IKK復合物在絲氨酸2個N末端處快速磷酸化IκBα，這一過程主要由IKKβ亞基負責，而IKKγ起更多調節(jié)作用。磷酸化后的IKK復合物通過26S蛋白酶體發(fā)生泛素誘導的降解，使易位于細胞核的NF?κB異源二聚體釋放，其進入細胞核并啟動靶基因的轉錄，包括細胞黏附分子、促炎性細胞因子。相比之下，非規(guī)范NF?κB途徑使用依賴于p100的可誘導處理而不是IκBα降解的機制，激活RelB/p52 NF?kB復合物。

在AS病變的纖維增生內膜/介質和粥樣硬化區(qū)的人類平滑肌細胞、巨噬細胞和內皮細胞中已經(jīng)檢測到NF?κB的活化，但在缺乏AS的血管中沒有檢測到NF?κB的活化，許多研究也證明了內皮NF?κB信號通路的抑制或其靶基因表達能改善AS，因此，NF?κB被認為是致AS因子。NF?κB能調節(jié)泡沫細胞形成。泡沫細胞的形成是早期AS的關鍵事件，已有越來越多的證據(jù)表明NF?κB與泡沫細胞形成過程密不可分。在泡沫細胞形成的初始階段，THP?1 細胞中 TNF?α 激活的 NF?κB 作為miR?155的轉錄增強子，與miR?155的啟動子結合并刺激miR?155的轉錄，從而導致miR?155水平的急劇增加。而miR?155通過直接靶向鈣調節(jié)熱穩(wěn)定蛋白1（CARHSP1）的 3′?UTR 抑制 TNF?α 的產(chǎn)生，減弱脂質吸收并抑制炎性反應。因此，增加的miR?155通過負反饋回路緩解慢性炎癥，并通過信號miR?155?CARHSP1?TNF?α途徑在AS相關泡沫細胞形成過程中發(fā)揮保護作用[7]。一項研究發(fā)現(xiàn)，miR?155能直接抑制BCL6的表達，BCL6是減輕炎性NF?κB信號傳導的轉錄因子。在攜帶Mir155?/?巨噬細胞的小鼠中，BCL6沉默會增強斑塊形成和CCL2表達。表明miR?155在巨噬細胞的AS程序中起關鍵作用，主要是維持和增強血管炎性反應[8]。

NF?κB能增強血管炎癥，重要的炎癥因子如TNF?α、IL?1β、IL?6 和 γ?干擾素（γ?INF）會加重 AS。TNF?α 和IL?1β 是由 NF?κB 誘導產(chǎn)生，而其也是 NF?κB 信號通路的激活物。有研究認為，NF?κB激活黏附分子的過度表達，即細胞間黏附分子?1（ICAM?1）、E?選擇素蛋白、P?選擇素蛋白、血管細胞黏附分子?1（VCAM?1）、IL?1、IL?6、基質金屬蛋白酶（MMPs）、單核細胞趨化蛋白?1（MCP?1）[9]，其均提供了發(fā)生炎癥期間單核細胞附著和從血管腔遷移到血管壁的必要接觸，并有助于細胞外基質的重塑[10]。

NF?κB還能促進血管平滑肌細胞增殖和轉移。在最近DHAR等[11]的體外研究中，記錄了冠狀動脈平滑肌細胞中TNF?α對NF?κB信號轉導的主要激活，進而激活的NF?κB遷移入細胞核以產(chǎn)生轉錄活性。有研究顯示，激活的NF?κB介導平滑肌細胞表型從分化轉向增殖和隨后的小鼠頸動脈損傷后的新內膜形成。NF?κB還能在加重動脈血管鈣化、促進血小板形成和破裂、激活內皮細胞方面發(fā)揮重要的作用[12]。

3 轉化生長因子 β（TGF?β）通路

TGF?β是涉及AS的炎癥和發(fā)病機制的多功能細胞因子，主要涉及炎癥、趨化性、纖維化、增殖和細胞凋亡這幾個關鍵方面[13]。一些臨床資料發(fā)現(xiàn)，血漿TGF?β1水平與AS程度呈負相關，后期有研究提出，AS患者血管壁中的低TGF?β活性和血漿中低水平的TGF?β證明，TGF?β活性或信號傳導的減弱是AS的特征之一[13]。

3.1 抗AS 許多研究已經(jīng)證明，TGF?β在抑制炎癥和增加AS斑塊的穩(wěn)定性中起到了關鍵作用，并表現(xiàn)為抗AS的效應[14]。在病損的早期階段，TGF?β從血小板釋放，在基質中活化并刺激修復細胞的趨化性[13]，抑制T細胞反應，起到免疫調節(jié)作用[14?15]。此外，釋放的 TGF?β還可以抑制巨噬細胞的活化[14]，這與REIFENBERG等[16]的研究結果一致：TGF?β1在巨噬細胞中的過度表達降低并穩(wěn)定了ApoE2/2小鼠的AS斑塊。此外，有研究證實了巨胞飲作用能促進人類巨噬細胞攝取修飾的低密度脂蛋白（LDL），并提出了TGF?β介導的抑制巨胞飲作用是 Smad?2/?3 獨立過程[17]。在 AS 進展中，淀粉樣蛋白?β可以通過誘導金屬和半胱氨酸蛋白酶水平和減少TGF?β1分泌來調節(jié)人巨噬細胞的促炎狀態(tài)。升高的TGF?β還能抑制平滑肌細胞活化和遷移，并誘導細胞外基質形成[18]，并有促進血管生成的作用[19]。同時，TGF?β的活性抑制有導致疾病發(fā)展的趨勢，有研究發(fā)現(xiàn)，ApoE 缺陷型小鼠使用中和抗 TGF?β1、β2和 β3抗體對TGF?β信號傳導的抑制加速了AS病變的發(fā)展，炎癥成分增加，膠原含量降低[20]。例如小鼠AS實驗模型的研究表明TGF?β的阻斷加速斑塊形成及其向不穩(wěn)定表型的發(fā)展[21]。

有研究表明，TGF?β的激活是AS病變形成的早期事件。而與無AS的患者相比，活動性TGF?β1的水平在晚期 AS 中嚴重降低，如 TGF?β1、TGF?β3、TGF?βRⅠ和TGF?βRⅡ的表達水平[22]。因此，TGF?β 可能對 AS 具有雙重功能，TGF?β在AS的早期階段發(fā)揮保護作用，但由于受體表達的改變，這種作用在損傷的晚期階段就會喪失[18]。

3.2 促AS 多項研究表明，致AS刺激因素如剪切應激、氧化型膽固醇或血小板衍生因子導致TGF?β1表達增加，從而促進 AS 的發(fā)生[23?24]。有研究表明，TGF?β 在傷口愈合或組織重塑中有促纖維化的作用[25]，如大鼠球囊損傷的實驗模型所示[26]，TGF?β能夠促進纖維化和新內膜形成，從而促進AS的發(fā)生。此外，TGF?β通過上調多種因子（包括結締組織生長因子和成纖維細胞生長因子）的產(chǎn)生，在細胞外基質積累和血管重構中起關鍵作用[27]。研究還發(fā)現(xiàn)，TGF?β1與血管狹窄和血栓形成相關[28]，能促進纖維化和抑制內皮再生[29]，升高的循環(huán)TGF?β1還可以通過NOX活化誘導的氧化應激引起內皮功能障礙，加速（apoE?/?）小鼠的 AS 和高血壓的發(fā)生[30]。

4 信號轉導與轉錄激活因子3（STAT3）通路

STAT3基因的下調在AS斑塊形成過程中發(fā)揮著作用，血管內皮功能不全是心血管事件的基礎及AS的重要特征，例如 miR?351、miR?155 和 HNF1?alpha等多種因子能夠通過降低STAT3的表達及抑制蛋白水平的升高從而抑制內皮細胞的存活[31?33]。

AS形成的早期是單核細胞遷入血管內皮攝取脂質轉化為泡沫細胞，而單核細胞作為斑塊形成過程中主要炎癥細胞，可通過分泌多種細胞因子加重炎癥損傷，促進AS的形成，STAT3的下調能增加AS急性期反應及巨噬細胞浸潤[34]。

還有研究發(fā)現(xiàn)，STAT3基因的上調可以抑制AS的各種途徑，如楊梅苷等藥物可通過上調STAT3的表達抑制氧化LDL導致的內皮細胞氧化，抑制早期斑塊形成[35]。apoA?I能夠通過激活STAT3及下調TTP來抑制LPS導致的AS[36]，GLP?1通過激活STAT3使得巨噬細胞向M2表型分化從而抑制AS的發(fā)生[37]。

5 Toll樣受體（TLRs）通路

AS不僅是代謝性疾病，同時也是固有免疫及適應性免疫參與的免疫炎癥性疾病，可造成心肌梗死和中風等心血管疾病加重[38]。TLRs是固有免疫模式識別受體[39]，與炎癥、感染性疾病及AS均具有相關性[38]。在AS中，TLR表達上調，通過與內源性和外源性配體結合而激活，從而導致能夠促進病灶脂質堆積泡沫細胞形成[40]，誘導白細胞募集，前炎癥細胞因子的增加，MMPs的產(chǎn)生及基質降解，此外還能影響血管功能及血管重構，從而導致疾病的發(fā)生和發(fā)展[41]。

由于斑塊的穩(wěn)定性由炎癥和凋亡所決定，因此TLR通路的激活，也會加速導致斑塊的破裂[42]。例如，在高脂血癥環(huán)境中，最低限度氧化低密度脂蛋白（mmLDL）誘導的TLR4及酪氨酸激酶依賴的胞飲作用導致巨噬細胞和單核細胞內大量脂質堆積，從而導致AS中泡沫細胞的形成[43]；氧化LDL能夠通過尿激酶受體與CD36及TLR4反應導致血管平滑肌細胞產(chǎn)生炎性反應[44]；干擾素α能夠上調TLR4表達，影響動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性[42]。反之，TLR的下調也會抑制疾病的發(fā)生發(fā)展，減少并發(fā)癥[45]。如高密度脂蛋白及apoA?Ⅰ能夠通過減弱TLR信號促進膽固醇外流，從而抑制AS的發(fā)生[46]。褪黑素通過抑制TLR4/NF?κB系統(tǒng)減輕血管內皮功能失調、炎癥及AS[47]。此外，抑制TLR的配體也能夠抑制炎性反應，減輕AS[48]。

6 其他通路

目前，涉及AS研究的信號通路，除了以上常見的外，還有：c?Jun 氨基端激酶/活化 1 信號通路、Janus激酶/信號轉導活化子和轉導子信號通路、Sma和Mad同源物信號通路等，這些信號通路貫穿整個AS板塊形成過程中，不同信號通路間存在“交叉聯(lián)系”，共同在AS形成過程中發(fā)揮作用。

7 展望與小結

AS發(fā)生和發(fā)展是一個非常復雜的病理過程，其涉及不同細胞和分子之間發(fā)生反應，形成錯綜復雜的生物信息網(wǎng)絡。各條信號通路在AS的病理過程中調控多種細胞發(fā)生病理反應，調節(jié)AS斑塊內細胞炎性反應過程，即使同一刺激也可能引起各條通路不同分子不同程度的激活或抑制，并出現(xiàn)不同的細胞應答反應。常見的幾條信號通路研究為進一步探索AS發(fā)病機制及尋找新的治療靶點提供研究手段，相信隨著研究的不斷深入，還可能出現(xiàn)作用機制更加明晰的信號通路，使人們更加認識AS的病理過程，為疾病控制和治療提供科學依據(jù)。

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