急性缺血性卒中靜脈溶栓后出血原因分析

連麗霞，荊 艷，魏 云，趙新亮綜述，羅玉福審校（天津市永久醫院腦內科 300450）

卒中是導致死亡和殘疾的一個重要原因，急性缺血性卒中的早期治療很關鍵，可以在一定程度上改善預后。而靜脈溶栓是超早期治療進行血管再通的最快方法，但是靜脈溶栓后有出血風險，包括腦出血、消化道出血、泌尿系出血、呼吸道出血等。查找并明確腦梗死靜脈溶栓后出血的原因，能更好地選擇靜脈溶栓的適應證，了解相對或絕對禁忌證，以便篩選更多的適合靜脈溶栓的患者，并對容易出現靜脈溶栓后出血的癥狀提前做出判斷和預防，減輕患者的痛苦和負擔。本文將從急性缺血性卒中患者溶栓后不同出血部位的原因進行綜述。

1 繼發腦出血

吳立新[1]的一項研究顯示，急性腦梗死患者若不接受靜脈溶栓、抗栓或抗凝治療，其自然的出血轉化率為16.7%，但幾乎無致死性的出血轉化。有研究提示，在腦梗死超早期進行靜脈溶栓治療時，其出血轉化是嚴重的并發癥[2]。腦梗死后繼發腦出血的原因考慮有以下幾個方面。

1.1 “栓子遷移”和閉塞性血管血流再通 郭文超等[3]研究發現，在未進行靜脈溶栓的腦梗死患者中，自發出血發生比例最高的是心源性腦梗死。“栓子遷移”學說可解釋腦梗死后出血的原因，當脫落的栓子引起動脈血管閉塞后，引起該動脈供血區中心缺血壞死，超過“時間窗”后的半暗帶細胞也可缺血壞死，栓子崩解后向血管遠端推進，這時遠端的血管已發生缺血、壞死，原來因缺血損傷的毛細血管內皮發生滲漏，加之再灌注后受動脈灌注壓的沖擊，梗死區出現繼發性出血。靜脈溶栓后栓子崩解、血管再通、血流恢復，遠端缺血壞死的腦血管可出現滲血或出血。

1.2 腦梗死面積 劉遠紅等[4]研究發現，在非溶栓的急性腦梗死患者中，出現自發性出血轉化比例最高的亞型是大動脈粥樣硬化性，占45.12%，考慮與該亞型中多數為大面積腦梗死有關，大面積腦梗死也是腦梗死后繼發出血的危險因素。當腦梗死面積較大時，其周圍的腦水腫也較明顯，水腫的腦組織及水腫周圍的腦組織內的血管受壓，局部血液循環不暢，導致腦細胞及毛細血管出血缺血性損害，血液淤滯，長時間缺血、缺氧使血管內膜極易變性斷裂，腦血管通透性增加，待水腫消退后，局部循環建立，被腦水腫壓迫損傷的血管重新恢復灌注，在血流的沖擊下，易發生缺血部位的滲血及出血。出血面積可為斑點狀，也可為片狀出血，一般不影響預后。

1.3 側支循環形成 靜脈溶栓可以在腦梗死超早期溶解血栓，開放側支循環。在腦梗死后的2周或更長的時間內，側支循環可不斷自發建立。腦梗死后第2周在梗死灶周圍開始建立側支循環，此時腦水腫消退，已新生的血管努力通過吻合支進入已經受損的血管，引起毛細血管破裂，出現斑點或片狀出血。腦梗死周圍新生的毛細血管增生活躍，并且尚未成熟，容易出現滲血。超過“時間窗”后的側支循環建立可造成腦梗死后繼發出血。早期在病灶周圍形成的良好的側支循環由于新生血管的功能不完善，容易發生出血性腦梗死。

1.4 缺血再灌注損傷 有研究發現，缺血再灌注損傷會引起繼發腦出血和活性氧釋放增多，激活了能促進血管基底膜降解的基質金屬蛋白酶9（MMP9），與側支循環共同作用，促進腦梗死后的出血轉化。腦缺血后可加重先天性免疫和繼發性免疫介導的炎性反應，加重腦損傷，同時產生大量的自由基進一步加重腦損傷[5]。魯文果等[6]的動物實驗研究表明，給予缺血后適應治療組的神經功能評分均高于缺血再灌注組。缺血后適應是最近提出的一個新概念，是指為了減輕缺血再灌注損傷，在缺血再灌注之前給腦血管組織進行數次但短暫的再灌注循環。在臨床工作中，可考慮給予缺血后適應治療，以減輕腦損傷，減少腦梗死后繼發出血，改善臨床預后。

1.5 性別 對于性別對靜脈溶栓后發生顱內出血的影響，國際上的研究發現并不一致。有研究顯示，溶栓后24 h顱內出血的發生率女性高于男性[7]。而LORENZANO等[8]對國際相關的卒中治療和卒中溶栓等的資料分析后發現，接受阿替普酶靜脈溶栓治療后，男性和女性的癥狀性顱內出血率相似。

1.6 肥胖 目前有多項研究表明，肥胖可降低靜脈溶栓后顱內出血的發生率。HASSAN等[9]對靜脈溶栓患者的資料進行分析，結果顯示，靜脈溶栓治療后，肥胖者急性缺血性卒中后癥狀性顱內出血的發生率為4.5%，非肥胖者急性缺血性卒中后癥狀性顱內出血的發生率為6.3%。KIM等[10]研究發現，缺血性腦卒中后出血轉化的風險與肥胖程度呈負相關，肥胖程度的增加反而使急性缺血性卒中的出血轉化風險降低。但是目前缺乏降低肥胖者卒中后繼發出血的相關機制的研究資料。

1.7 血壓升高與血壓變異性 高血壓患者血壓的變異性和血壓的平均水平不僅對心腦血管系統造成嚴重危害，而且加重高血壓患者的靶器官損害、影響整體預后。有研究發現，在急性缺血性卒中患者中，溶栓后24 h內收縮壓的變異度是腦實質出血轉化的獨立危險因素[11]。目前，血壓的變異性導致器官損害的機制有以下4項：（1）組織灌注壓時高時低，損害血管內皮細胞；（2）血壓變異性增高時，激活腎素血管緊張素系統等體液調節系統；（3）血壓變異性增高時，與炎癥因子有關的因子增高，加重炎性反應和組織損害；（4）增加心肌細胞的凋亡。

1.8 血糖升高 長期高血糖水平可引起廣泛的毛細血管內皮細胞的損害。目前，認為高血糖增加出血轉化的機制為血糖增高，加重細胞內的無氧酵解反應，乳酸堆積造成乳酸酸中毒，MMP 9水平升高，血管基底膜破壞增加，加重細胞水腫和死亡，增高急性缺血性卒中后出血轉化的概率。GNOFAM等[12]對無糖尿病史的急性腦梗死患者進行靜脈溶栓后的資料分析顯示，基線血糖水平升高的非糖尿病急性腦梗死患者其靜脈溶栓后出血轉化的比例明顯增加。有研究顯示，糖化血紅蛋白水平預測急性缺血性卒中后給予靜脈溶栓治療后腦內出血轉化的價值高于既往有糖尿病史和急性期血糖升高，糖化血紅蛋白水平升高可作為溶栓后出血轉化的預測因素之一[13]。

1.9 血脂異常 近幾年的一些研究提示，低密度脂蛋白水平降低可加重腦出血的風險，但是對腦梗死后繼發出血的影響無定論[14]。另有國外研究提示，腦出血與血脂水平有關，膽固醇水平越低，腦出血的發生率越高，二者呈負相關[15?16]。劉藝等[17]研究提示，生理情況下，正常的血脂水平可維持血管壁的完整性，當低密度脂蛋白和（或）膽固醇水平降低時，血管壁的完整性受到破壞，易于發生腦出血。SHIMAMURA等[18]的研究提示，強化降脂治療可以破壞血管的完整性，因為在給予腦卒中患者阿托伐他汀80 mg口服強化降脂治療后，其繼發腦出血的風險增加。因此，對于任何原因引起血脂水平降低的患者慎用降脂治療，而對于血脂水平降低的急性缺血性腦卒中患者慎用強化降脂治療。

1.10 腦組織微量出血 腦組織微量出血是腦微血管病的標志，CHARIDIMOU等[19]的多項分析研究提示，在進行靜脈溶栓的患者中，存在對腦組織微量出血的治療后發生出血轉化的有7.4%，無腦組織微量出血的經靜脈溶栓治療后出血轉化率為4.4%。而多于5個腦組織微量出血灶的病變多提示腦淀粉樣變，而腦淀粉樣變為腦出血的獨立危險因素，所以，對于腦組織多發微量出血灶是否對靜脈溶栓后的出血轉化有影響應進行進一步的研究。

1.11 腦白質稀疏 一項多中心的回顧性研究顯示，在進行靜脈溶栓的患者中，頭磁共振成像顯示腦白質稀疏的患者靜脈溶栓后發生繼發腦出血的比例為10.5%，而無腦白質稀疏的患者繼發腦出血的比例僅為3.8%。腦白質稀疏屬于微血管病變，出血傾向與其病變程度成正比：病變程度越重，溶栓后出血的概率越大。

1.12 年齡 隨著年齡的增加，患腦淀粉樣變性和腦白質稀疏的比例增加，理論上溶栓后出血的概率也會增加。但楊建道等[20]的研究表明，80歲以上進行靜脈溶栓的患者急性期的出血轉化率和病死率并不增高；黃良通等[21]的研究發現，80歲以上急性缺血性卒中患者進行靜脈溶栓的預后良好率較未溶栓組高，而預后不佳的比例無明顯差異；鐘建斌等[22]研究顯示，80歲以上的急性缺血性卒中患者中，靜脈溶栓組的總出血率明顯增高，但是顱內出血未增加。由此可見，不能將年齡大于或等于80歲作為靜脈溶栓的絕對禁忌證，而且80歲以上的急性缺血性卒中患者可從靜脈溶栓中獲益。

1.13 抗血小板藥物或抗凝藥物應用 抗血小板治療在缺血性腦血管病的一、二級預防中應用廣泛。陸霞等[23]研究表明，溶栓前有抗血小板聚集藥物服用史可能會提高靜脈溶栓后顱內出血的發生率，但是不影響患者90 d的獨立生活能力。還有研究表明，靜脈溶栓前有抗血小板聚集治療的患者在溶栓治療后癥狀性顱內出血的比例增加，但溶栓后3個月的獨立生活能力差于溶栓前未有抗血小板藥物治療的患者[24]?？紤]在不同的研究或試驗中，溶栓前抗血小板藥物應有的劑量、應有的時間、聯合用藥等情況不同，所以結論不盡相同，臨床在溶栓前需評估用藥情況，平衡溶栓治療的受益和風險，盡量達到最佳臨床效果。

1.14 其他原因 如感染、發熱、白細胞升高等均有可能是靜脈溶栓后繼發腦出血的危險因素。有研究報道，腎功能減退、充血性心力衰竭、缺血性心臟病、腦梗死前長期應用他汀類藥物等與溶栓后腦出血風險增加有關。

2 繼發消化道出血

消化道出血是急性缺血性卒中患者進行溶栓和（或）抗栓治療時常出現的并發癥，上消化道出血和下消化道出血均在臨床上常見，大便潛血陽性支持該診斷。上消化道出血更多見。消化道出血常見的原因：消化道炎癥或潰瘍、肝硬化、消化道息肉、消化道腫瘤等。溶栓前病變已存在或功能不良，在溶栓后癥狀明顯。

3 繼發泌尿系統出血

泌尿系統任一部位的出血，包括腎臟、輸尿管、膀胱和前列腺的出血，均可經尿液排出體外，可表現為單純的鏡下血尿或合并肉眼血尿。血尿的內科性原因多為腎小球的基底膜結構和功能受損引起，外科性因素為感染、腫瘤、創傷、結石、先天性畸形等，良性前列腺增生也可引起泌尿系出血。

4 繼發呼吸道出血

喉及以下呼吸道任何部位的出血均可表現為咯血或痰中帶血，出血多者可阻塞呼吸道，危及生命?？┭牟∫蛴泻芏喾N，但張曉紅[25]對咯血患者總結分析發現，咯血的原因以肺結核、支氣管擴張、支氣管肺癌為主。

5 繼發牙齦出血

溶栓患者牙齦出血很常見，考慮為全身因素及局部病變共同作用的結果，牙齦的局部病變占主要因素。在致病菌和牙部結石長期的刺激下，牙齦部位的毛細血管擴張并且充血水腫，牙齦質地變脆，容易發生出血現象。對于溶栓過程中出現的牙齦出血，可采用無菌紗布壓迫止血、吸收性明膠海綿止血。

6 小 結

急性缺血性卒中進行靜脈溶栓時，出血風險高，可出現多系統、多部位出血，給治療增加了難度。在臨床靜脈溶栓之前，應嚴格掌握靜脈溶栓的適應證和禁忌證，在溶栓過程中，嚴密觀察患者的生命體征，仔細觀察患者的癥狀變化，早發現、早處理，減少患者并發癥，改善患者的預后。

[1]吳立新．未溶栓腦梗死患者發生自發性出血性轉化的危險因素及預后[J]．中國老年學雜志，2015，35（9）：2402?2404．

[2]萬錦平，張圣，劉克勤，等．急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后不同部位出血轉化的危險因素及預后分析[J]．浙江大學學報（醫學版），2014，43（1）：36?42．

[3]郭文超，潘速躍．急性腦梗死后出血轉化的臨床特征研究[J]．重慶醫學，2013，42（31）：3781?3783．

[4]劉遠紅，王麗華，劉小雙，等．非溶栓治療的急性腦梗死出血性轉化分型和轉歸[J]．中國實用神經疾病雜志，2014，17（13）：60?62．

[5]陳艷超，雷春艷，劉鳴．急性腦梗死后出血轉化與病前抗栓治療的相關性研究[J]．中國腦血管病雜志，2015，12（4）：174?179．

[6]魯文果，姜丹，彭軍，等．缺血后適應對局灶性腦缺血再灌注大鼠外周血淋巴細胞DNA損傷的影響[J]．臨床神經病學雜志，2014，27（2）：116?118．

[7]李姍姍，嵇碧瑩，沈佳慧，等．缺血性卒中患者靜脈rt?PA溶栓治療的性別差異及其相關因素分析[J]．中國卒中雜志，2016，11（2）：99?108.

[8]LORENZANO S，AHMED N，FALCOU A，et al.Does sex influence the response to intravenous thrombolysis in ischemic stroke?：answers from safe implementation of treatments in Stroke?International Stroke Throm?bolysis Register[J].Stroke，2013，44（12）：3401?3406.

[9]HASSAN AE，CHAUDHRY SA，JANI V，et al.Is there a decreased risk of intracerebral hemorrhage and mortality in obese patients treated with intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke[J].J Stroke Cerebro?vasc Dis，2013，22（4）：545?549.

[10]KIM CK，RYU WS，KIM BJ，et al.Paradoxical effect of obesity on hem?orrhagic transformation after acute ischemic stroke[J].BMC Neurol，2013，13：123.

[11]朱林，代永慶，包志軍，等．缺血性卒中靜脈溶栓后早期血壓波動對患者出血轉化的影響[J]．湖南師范大學學報（醫學版），2016，13（1）：34?36．

[12]GNOFAM M，LEYS D，PONCHELLE?DEQUATRE N，et al.Baseline serum glucose concentration and symptomatic haemorrhagic transforma?tioninnon?diabeticstrokepatientstreatedbyintravenousthrombolysis[J].J Neurol，2013，260（11）：2786?2792.

[13]ROCCO A，HEUSCHMANN PU，SCHELLINGER PD，et al.Glycosylated hemoglobin A1 predicts risk for symptomatic hemorrhage after thrombol?ysis for acute stroke[J].Stroke，2013，44（8）：2134?2138.

[14]JIN X，LIU J，LIU W.Early ischemic blood brain barrier damage：a poten?tial indicator for hemorrhagic transformation following tissue plasminogen activator（tPA）thrombolysis[J].Curr Neurovasc Res，2014，11（3）：254?262.

[15]WON S，LEE JH，WALI B，et al.Progesterone attenuates hemorrhagic transformation after delayed tPA treatment in an experimental model of stroke in rats：involvement of the VEGF?MMP pathway[J].J Cereb Blood Flow Metab，2014，34（1）：72?80.

[16]KIM BJ，LEE SH.Cerebral microbleeds：their associated factors，radio?logicfindings，andclinicalimplications[J].Jstroke，2013，15（3）：153?163.

[17]劉藝，孫曉培．急性缺血性卒中的出血轉化[J]．國際腦血管病雜志，2013，21（10）：781?786．

[18]SHIMAMURA N，OHKUMA H.Phenotypic transformation of smooth muscle in vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Transl Stroke Res，2014，5（3）：357?364.

[19]CHARIDIMOU A，KAKAR P，FOX Z，et al.Cerebral microbleeds and the risk of intracerebral haemorrhage after thrombolysis for acute isch?aemic stroke：systematic review and meta?analysis[J].J Neurol Neuro?surg Psychiatry，2013，84（3）：277?280.

[20]楊建道，胡麗燕，宋彥彥，等．高齡急性腦梗死患者重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓的療效及安全性分析[J]．中國卒中雜志，2014，9（11）：905?910．

[21]黃良通，邱偉文，鐘銀龍，等．超高齡腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓治療的安全性與療效觀察[J]．中國藥師，2014，17（4）：625?627．

[22]鐘建斌，沈慶煜，陳熾邦，等．超高齡腦梗死患者超早期應用阿替普酶靜脈溶栓治療的效果及安全性[J]．實用醫學雜志，2016，32（7）：1058?1060．

[23]陸霞，張萬里，韓釗，等．抗血小板藥物服用史與急性缺血性卒中靜脈溶栓后顱內出血轉化的相關性[J]．中華神經科雜志，2015，48（5）：377?381．

[24]龔金紅，惲文偉，陳苑，等．急性缺血性卒中患者靜脈溶栓前抗血小板治療安全性系統評價[J]．中華神經科雜志，2015，48（1）：65?70．

[25]張曉紅．咯血患者120例臨床回顧分析[J]．中國社區醫師，2015，31（25）：36．