進展期皮膚惡性黑色素瘤治療現狀

金 谷綜述，李 濤審校（浙江省腫瘤醫院骨與軟組織腫瘤外科，杭州310022）

皮膚惡性黑色素瘤（CMM）惡性程度高，易于早期轉移，發病率逐年上升。既往進展期CMM的治療一直停滯不前，傳統化療并無生存獲益，生存期僅8～10個月，并與75%皮膚癌死亡事件相關[1]。近年來免疫和靶向治療的突破，徹底改變了進展期CMM的治療，2011年至今美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準8種藥物上市，為患者提供了延長生存的希望。本文擬綜述進展期CMM治療現狀，為指導臨床實踐提供幫助。

1 系統性治療

1.1 靶向治療 多數CMM轉移灶有BRAF基因突變，其編碼的絲/蘇氨酸激酶激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路導致不受控制的細胞增殖與分化，以該蛋白為靶點的新藥借此涌現。維莫非尼（vemurafenib）特異性抑制BRAF V600E突變，Ⅲ期試驗將675例未治且不可切除的進展期患者按1：1隨機給予維莫非尼或達卡巴嗪（DTIC）[2]，結果顯示6個月總生存率（OS）分別為86%、64%，無進展生存期（PFS）分別為 5.3、1.6個月，以及客觀緩解率（ORR）分別為48%、5%，說明維莫非尼均明顯獲益，鑒于其優異反應，試驗中期分析即提前終止，并被美國FDA批準為用于攜帶BRAF突變轉移性惡性黑色素瘤的治療。BRAF V600E/K突變抑制劑達拉非尼（dabrafenib）也隨后獲批上市，雖然與DTIC相比僅有PFS改善（5.1、2.7個月），并無OS的獲益，但根據英國國家醫療與保健研究所審查藥物生產商提交的數據，通過間接比較顯示維莫非尼和達拉非尼在PFS或OS 上比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[3]。

BRAF抑制劑療效良好，但緩解持續時間短，6～8個月大多出現耐藥。耐藥可能與MAPK再活化有關，治療后出現細胞外調節蛋白激酶1/2磷酸化水平升高[4]，是 N?RAS和細胞外信號調節激酶（MEK）出現了次級突變，但給藥前存在的MEK1突變不易發生耐藥，而其他耐藥機制包括受體酪氨酸激酶過表達激活MAPK 導致蛋白激酶 B（AKT）激活和 RAS?CRAF?MEK信號傳導。RAS基因共同突變還會增加皮膚鱗癌和角化棘皮瘤發生，尤其是慢性日光損傷的老年患者，因此，聯合MEK抑制劑可能會減少耐藥和皮膚鱗癌的發生。目前，主要的MEK抑制劑包括曲美替尼（tra?metinib）和考比替尼（cobimetinib）。聯合方案已成為BRAF突變陽性的不可切除或轉移性惡性黑色素瘤的一線治療方案，對靶向治療初治患者，可以較BRAF抑制劑顯著延長 PFS和 OS，提高 ORR，而不良事件（AEs）沒有增加且皮膚相關AEs更少，但靶向治療后再進展病例療效有限，ORR＜15%[5]。考比替尼是MEK1和MEK2的可逆抑制劑，Ⅲ期隨機臨床試驗顯示，考比替尼聯合維羅非尼方案的ORR為68%，PFS為9.9個月[6]。因此，2015年美國FDA批準考比替尼上市，并成為達拉非尼與曲美替尼聯合方案的可替代選擇。

靶向治療已成為BRAF突變陽性進展期CMM患者的一線方案，但BRAF野生型仍需探尋新靶點和可信生物標志物。KIT目前被研究最多，其突變廣泛分布于外顯子 9、11、13、17和 18，但 CMM 中突變率僅為7%，且主要為肢端型。即使已用于治療，但仍缺乏足夠病例的大型隨機對照試驗明確KIT抑制劑伊馬替尼的療效，Ⅰ/Ⅱ期試驗病例有較多黏膜惡性黑色素瘤，提示伊馬替尼可能對黏膜惡性黑色素瘤更有效。GUO等[7]報道，新 KIT抑制劑尼洛替尼（nilotinib）的 ORR達26.2%，與伊馬替尼相似，特別在外顯子11突變時療效優于伊馬替尼，胃腸道等AEs更少，因此，尼洛替尼可能是伊馬替尼不能耐受患者的可替代選擇。

1.2 免疫檢查點抑制 細胞毒T淋巴細胞（CTL）的激活通過2個信號途徑：抗原呈遞細胞（APC）上抗原與T細胞受體（TCR）結合，以及T細胞CD28受體與APC的B7分子連接，激活后引起效應子作用。T細胞介導免疫反應被由許多刺激/抑制分子構成的檢查和平衡系統嚴格控制，抑制性受體也被稱為免疫檢查點，調節CTL活化和效應子作用以維持自身免疫耐受，并限制致病性侵入誘發的免疫應答對旁觀者組織間接造成損傷。迄今為止，研究最多的免疫檢查點是CTL相關蛋白4（CTLA?4）和程序性細胞死亡受體 1（PD?1）。

CTLA?4是活化T細胞表達的跨膜抑制性受體，其單抗ipilimumab在多個臨床試驗顯示出獲益。676例進展期CMM患者被隨機分入ipilimumab+gp100肽疫苗（PV）組、ipilimumab組和gp100 PV組，中位生存期各為10.0、10.1、6.1個月，含ipilimumab的兩組均顯著高于gp100 PV組，但含ipilimumab的兩組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），這是第一個顯示ipilimumab在進展期CMM有生存獲益的Ⅲ期臨床試驗[8]。MAIO等[9]研究中納入502例進展期CMM患者并給予ipilimum?ab+DTIC或DTIC，OS作為主要結局指標，早期結果顯示中位生存期為11.2個月和9.1個月（風險比率=0.72，P＜0.001），基于此，2011年美國FDA即批準其上市。后續隨訪聯合組 5年 OS（18.2%）明顯優于單藥組（8.8%），差異有統計學意義（P=0.002），并在治療第3年生存曲線出現平臺，預示部分進展期患者可長期獲益。生存資料的合并分析也顯示相似的結果，1 861例患者接受不同劑量ipilimumab治療，中位生存期11.4個月，3年OS為22%，同樣在治療3年時出現生存曲線的平臺并與藥物劑量無關[10]。隨后ipilimumab獲批用于Ⅲ期CMM的術后輔助治療，這也是干擾素后第1個用于輔助治療的藥物。Ⅲ期臨床試驗顯示，ipilimumab 10 mg/kg較安慰劑在5年PFS、OS和無遠處疾病生存上均明顯獲益[11]，但3/4級免疫相關AEs也明顯增多，53.3%的患者終止治療并有1%死亡，因此，在再發或進展的可切除移行轉移等高危患者術后予以ipilimumab輔助治療時，未來仍有以下問題值得臨床試驗探索：（1）誘導期劑量是否給予10 mg/kg；（2）維持治療是否需要3年。

PD?1 有 2 個天然配體：PD?L1（B7?H1）、PD?L2（B7?DC）。PD?1 與 PD?L2 結合的效應目前尚不清楚，而與PD?L1結合可抑制CTL效應子作用，調整宿主免疫并保持自身免疫耐受，發現腫瘤細胞可以操縱這一抑制作用并誘導T細胞衰竭，保護自身逃避免疫消除。許多腫瘤中已證實有PD?L1上調，并且阻斷PD?1與其配體結合已在動物模型中逆轉T細胞耗竭并誘導腫瘤消退，因此，PD?1單克隆抗體是近年來腫瘤學界熱門話題之一，目前研究最多的單抗是nivolumab和pembroli?zumab，且均已被美國FDA批準上市。

Ⅰ/Ⅱ期試驗中nivolumab緩解率27.6%，3 mg/kg具有最佳療效（ORR為41%，PFS為9.7個月，中位生存期20.3個月）。Ⅲ期臨床試驗CHECKMATE?066試驗納入418例BRAF野生型進展期CMM患者并接受nivolumab或DTIC治療，隨訪1年發現，兩組在OS（72.9%vs.42.1%）、PFS（5.1個月vs.2.2個月）及 ORR（40.0%vs.13.9%）上均顯示nivolumab明顯獲益，而DTIC組 3/4級 AEs發生率（17.6%vs.11.7%）更高[12]。CHECKMATE?037試驗納入ipilimumab或BRAF抑制劑治療后進展患者并給予nivolumab或化療，兩組ORR分別為 31.7%和 10.6%，nivolumab獲益明顯且與BRAF突變狀態無關，起效更早（2.1個月vs.3.5個月）[13]。

pembrolizumab的獲批基于KEYNOTE?001試驗[14]，這是腫瘤界迄今最大的Ⅰ期研究，納入655例患者并以ORR作為主要終點，結果顯示，pembrolizumab不僅獲益，且初治隊列在ORR（45%vs.33%）、1年無進展生存率（52%vs.35%）、中位生存期（31個月vs.23個月）、1年 OS（73%vs.66%）及 2年 OS（60%vs.49%）上均較全隊列有更大獲益，提示應早期使用pembrolizumab。KEYNOTE?002試驗比較pembrolizumab和化療，540例患者隨機分為pembrolizumab 2 mg/kg組、10 mg/kg組與化療組，6個月無進展生存率分別為34%、38%和16%，pembrolizumab組均優于化療組（HR=0.57、0.50，P＜0.0001），而 AEs發生率分別為 11%、14% 和 26%[15]，提示pembrolizumab的治療獲益更佳和不良反應更輕。KEYNOTE?006試驗納入834例患者接受pembrolizumab 2周重復、pembrolizumab 3周重復或ipilimumab治療，6個月無進展生存率（47.3%、46.4%和26.5%）、1年OS（74.1%、68.4% 和 58.2%）、ORR（33.7%、32.9% 和11.9%）和 3～5 級 AEs（13.3%、10.1% 和 19.9%）等提示[16]，pembrolizumab有更好的療效與耐受性，但2周與3周方案療效相似。

單藥緩解率不高，而CTLA?4與PD?1是T細胞介導免疫反應的非重疊調節劑，可能存在互補活性，因此聯合方案可能是提高療效的選擇。CHECKMATE?069試驗結果顯示，nivolumab+ipilimumab較ipilimumab單藥在兩年OS（63.8%vs.53.6%）方面效果更優，但3/4級AEs發生率（54%vs.20%）也更高[17]。Ⅲ期隨機雙盲試驗納入945例進展期患者接受nivolumab+ipilimumab、niv?olumab或ipilimumab治療，主要終點PFS和OS，首先報道PFS的結果，三組各為11.5、6.9和2.9個月，聯合組明顯優于任一單藥組；亞組分析顯示，PD?L1陽性亞組PFS為14.0個月，PD?L1陰性亞組中聯合組的11.2個月高于nivolumab組的5.3個月。雖然療效更好，但3/4級AEs更多，三組各為55.0%、16.3%和27.3%，即使大多可控但仍有部分終止治療[18]。鑒于此，未來需探尋最佳給藥順序及方案，已有Ⅰ期試驗發現序貫給藥毒性較低，但仍需進一步證實。

免疫檢查點抑制劑臨床有明顯活性和安全性，尤其是PD?1單抗，正在打破進展期CMM既往治療的壁壘，帶來改善生存的希望。期待生存獲益更成熟的數據來推動其作為一線標準方案，而最佳藥物組合、治療持續時間和治療順序是未來研究的焦點。

1.3 過繼性細胞免疫治療（ACT） ACT正成為癌癥個體化治療的一個關鍵領域，目前研究主要集中在腫瘤浸潤淋巴細胞法（TIL），其基本原理是將自體腫瘤組織T淋巴細胞經離體活化和大量擴增后再回輸患者體內，最早由ROSENBERG等[19]報道。

TIL輸注前需清除體內淋巴細胞，減少對生長因子和細胞因子的競爭，并為過繼輸注細胞增殖提供足夠空間，從而產生抗腫瘤效果，并且清除越徹底，抗腫瘤效果越好。小型Ⅰ/Ⅱ期試驗ORR均有50%左右，部分能維持完全緩解（CR）。ROSENBERG等[19]采用全身照射徹底清除患者體內免疫細胞，根據照射劑量分為12 Gy組、2 Gy組和未照射組，均接受相同化療和TIL。結果顯示，三組ORR分別為72%、52%和49%，CR分別為40%、20%和12%，多數CR病例隨訪3年仍維持無病生存，這是ACT迄今療效最佳的報道，但高劑量組毒性反應重，12 Gy組1/3出現血栓性微血管病變，未來仍需確證其療效，為其作為腫瘤實踐的新治療方案鋪平道路，但TIL需要可及的腫瘤組織、生產程序復雜并且由高劑量化療、T細胞回輸和靜脈白細胞介素（IL）三步組成的治療方案，毒性反應強，因此目前僅在有限病例中開展。

2 區域肢體隔離灌注（ILP）/肢體隔離輸注（ILI）

ILP是治療衛星結節或移行轉移的有效手段。69例進展期CMM完全切除衛星結節或移行灶后行ILP或觀察，隨訪25年，ILP組中位生存期（95個月）遠高于觀察組（38個月）[20]。HOEKSTRA 等[21]對比腫瘤壞死因子和美法侖（左旋苯丙氨酸氮芥）的聯合方案（TM?ILP）與單藥美法侖，兩組CR無明顯差異，雖然單藥療效相似，但聯合方案仍是大塊病灶的首選。ILP治療后區域再進展者可重復TM?ILP，ORR 86%，CR率65%，局部AEs發生率中70%為Ⅰ～Ⅱ級，初次CR有更高比例的CR和ORR[22]，因此重復TM?ILP安全可行。

ILI原理與ILP類似，但僅在皮下操作，侵害性小且易操作。迄今為止，ILI最大病例數的報道來自澳大利亞多中心研究[23]，316例ORR 75%，CR率33%，3/4級AEs發生率30%。回顧性分析7個研究共計576例，ORR 73%，緩解率滿意且AEs較少，并且ILI多用于年齡大、分期晚等有利反應可能減少的患者[24]。因此，ILI是ILP良好的替代方案，尤其是難以耐受ILP者。

3 局部治療

3.1 手術 進展期CMM皮膚、皮下轉移的治療既往沒有“金標準”，手術因早期“無病”生存和可接受的AEs，仍是選擇之一。即使是臟器轉移，完全切除也會帶來生存獲益。HOWARD等[25]研究入組Ⅳ期CMM患者接受手術或藥物，4年OS各為20.8%和7.0%，亞組分析顯示，Ⅳ期各亞組手術均能帶來明顯生存獲益，并且不受轉移部位和數目的影響，Ⅳa期手術組中位生存期甚至超過60個月，4年OS為69.3%，而藥物組為0，雖然研究存在選擇偏倚，但仍提示手術可作為治療計劃的一部分。E4697試驗納入815例病灶可切除的進展期CMM患者，切除所有病灶后隨機分入由粒細胞?巨噬細胞集落刺激因子（GM?CSF）、PV和安慰劑相互組合的各治療組，中位隨訪8.1年，各組間PFS和OS無區別，總OS達45.6%，僅接受安慰劑共296例，OS為55.1%，鑒于GM?CSF和PV并無生存獲益的數據支持，提示手術是治療選擇之一[26]。

手術需考慮能否完全切除病灶和腫瘤倍增時間，轉移灶數目少、腫瘤體積小和PFS長是有意義的預后指標[25]。即使系統治療的突破性進展已明顯改善進展期CMM患者的預后，但由于CR比例不高，因此，包含手術的聯合方案依然是合理而且必要的。ACT治療緩解后再進展患者，完全切除病灶并中位隨訪62個月，PFS為11個月，5年OS為57%[27]，提示免疫治療等的進步，可能會提高手術在進展期CMM治療中的地位，未來了解腫瘤生物學行為有助于決定治療中手術的選擇與否和時機。

3.2 IL?2 靜脈高劑量IL?2用于治療轉移性惡性黑色素瘤，但ORR僅為16%且不良反應多，限制了其在臨床的大范圍應用。病灶內注射可以減少毒性反應，近年來用于移行轉移和M1a期的治療。回顧性分析6個研究共140例患者，累計病灶2 182個且CR率達78%，50%的患者達到CR，而發生3級以上AEs僅3例[28]。SHI等[29]病灶內注射IL?2并外用咪喹莫特和維甲酸治療皮膚轉移，CR率達100%。說明咪喹莫特通過TLR7?MyD88通路激活免疫細胞，誘導抗腫瘤活性，但皮膚對咪喹莫特存在免疫抗性且局部滲透較差，限制了樹突細胞激活，而維甲酸促進角化細胞成熟，增加表皮滲透，因此推薦病灶內注射IL?2聯合外用咪喹莫特和維甲酸的方案作為進展期CMM皮膚轉移灶的一線治療方案，但仍需未來研究探尋生存獲益。

3.3 溶瘤疫苗 溶瘤疫苗（T?VEC）是特殊研制的病灶內注射用藥，敲除了1型皰疹病毒內編碼基因，優選生長于腫瘤細胞并促其溶解，進而釋放病毒顆粒產生級聯反應，同時釋放高濃度GM?CSF，吸引樹突狀細胞呈遞腫瘤抗原給T細胞，誘導靶向腫瘤的全身免疫反應，這種非注射部位的抗腫瘤作用也被稱為異位效應，既往也見于放療和熱療的報道，是T?VEC良好的抗腫瘤效應，同時T?VEC還保留對阿昔洛韋等抗皰疹病毒藥物敏感性，因此治療安全可控。

既往開發的癌癥疫苗療效不佳，但T?VEC早期Ⅰ/Ⅱ期試驗結果令人滿意，隨后的Ⅲ期臨床試驗中最重要的就是OPTiM[30]，試驗入組436例Ⅲb～Ⅳ期患者，均有局部可注射但不能手術切除的病灶，按2∶1隨機接受病灶內注射T?VEC和皮下注射GM?CSF，研究主要終點是持續緩解率（DRR），定義為最初12個月內開始并且持續時間超過6個月的CR和部分緩解，次要終點包括 ORR和 OS。最終結果證實，T?VEC在 DRR（16.3%）與 ORR（26.4%）上均優于 GM?CSF（分別為2.1%、5.7%），差異均有統計學意義（P＜0.001），并且 T?VEC組有32例達到CR，而GM?CSF組僅1例。兩組中位生存期分別為23.3、18.9個月，復發或轉移風險比為0.79（P=0.051），雖無統計學差異，但已體現出趨勢性特征。不良反應方面，T?VEC組最常見的是疲勞、寒戰和發熱，發生率唯一超過2%的嚴重AEs是蜂窩織炎。基于OPTiM的結果，2015年10月美國FDA批準T?VEC用于CMM不可切除的皮膚、皮下及淋巴結轉移灶，這也是第一個用于癌癥治療的溶瘤病毒。

T?VEC顯著的臨床療效為進展期CMM的治療開辟了全新的天地，未來期待與其他藥物或治療手段的聯合應用是否能獲得更佳的結果，同時還需要進一步闡明其分子及細胞機制，解釋T?VEC可以取得如此成功的原因，而其他幾個編碼GM?CSF的溶瘤病毒仍停留在臨床前試驗。

4 小 結

過去10年，靶向及免疫治療的進展正在逐漸改善進展期CMM的生存情況，而手術、ILP、IL?2等傳統治療手段依然是移行轉移和M1a期患者值得信賴的治療選擇，新型的病灶內治療藥物溶瘤病毒，展現了其與全身性治療不同的獨特機會，因此把握各種治療手段將有助于提高進展期CMM的治療效果。

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