類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起肌少癥相關(guān)研究進(jìn)展

周景英綜述，尹玉婷審校（重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院400030）

肌少癥是一種由骨骼肌質(zhì)量和功能減退，肌強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退，肌力及活動(dòng)能力下降的綜合征，其與身體殘疾、跌倒、代謝紊亂、生活質(zhì)量低下和死亡等密切相關(guān)。隨著人口老齡化及慢性疾病的增多，肌少癥將成為當(dāng)今世界的重要健康問題之一，因此，2016 年 10 月國(guó)際疾病分類?10（ICD?10）將肌少癥作為一個(gè)新的獨(dú)立的疾病，以期得到更多的關(guān)注和干預(yù)。

2010年歐洲老年肌少癥工作組（EWGSOP）指出[1]，肌少癥主要分為兩大類，即（1）原發(fā)性：老年性增齡相關(guān)性肌少癥；（2）繼發(fā)性：與慢性疾病及不良生活方式相關(guān)的肌少癥。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）最主要的臨床表現(xiàn)為慢性炎癥導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛僵硬、關(guān)節(jié)破壞及激素和代謝紊亂等，繼而引起體力活動(dòng)減少，是引起繼發(fā)性肌少癥的一種重要疾病。因此，本文就RA引起肌少癥的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制等綜述如下。

1 流行病學(xué)

大約66%的RA患者存在骨骼肌細(xì)胞質(zhì)量下降，肌肉蛋白的消耗和功能喪失而導(dǎo)致肌肉力量的顯著減少[2]。DO?AN等[3]納入平均年齡為47.7歲的女性RA患者共30例，用雙能X線吸收法進(jìn)行全身體成分檢測(cè)，43.3%的RA患者存在非脂肪組織降低，而健康對(duì)照組僅有10.0%出現(xiàn)非脂肪組織降低。此外，該研究表明，在RA女性患者中，體重指數(shù)（BMI）正?；虺氐呐曰颊弑确逝值幕颊吒壮霈F(xiàn)肌少癥，RA合并肌少癥的患者 C 反應(yīng)蛋白（CRP）更高（61.5%vs.38.5%）[3]。我國(guó)龔勛等[4]發(fā)現(xiàn)，在267例RA患者中測(cè)定四肢骨骼肌質(zhì)量，其中有149例存在少肌癥，發(fā)生率為55.8%，對(duì)照組發(fā)生率僅為9.0%（14/156），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示RA患者少肌癥的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，且RA患者的血清25（OH）D水平與骨骼肌質(zhì)量、右上肢肌肉量、左上肢肌肉量和軀干肌肉量呈正相關(guān)。

2 RA引起肌少癥的病因及發(fā)病機(jī)制

RA引起肌少癥的病因主要與營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、促炎性細(xì)胞因子及激素水平、藥物等因素有關(guān)，而且肌少癥對(duì)RA患者的生活質(zhì)量有較大負(fù)性影響，是RA預(yù)后不良的因素之一。

2.1 運(yùn)動(dòng)障礙 RA患者早期常以關(guān)節(jié)疼痛、虛弱無力為主要表現(xiàn)，因此在體育鍛煉或運(yùn)動(dòng)方面可能會(huì)遇到更多或更嚴(yán)重的障礙。隨著病程進(jìn)展，不僅會(huì)引起關(guān)節(jié)畸形僵硬，活動(dòng)量明顯減退，還會(huì)引起關(guān)節(jié)外器官損害，如心臟病變（心包炎、心包積液、心肌炎）、神經(jīng)病變（誘發(fā)神經(jīng)疾病、脊髓病、外周神經(jīng)病、肌肥大及藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)病變）、呼吸系統(tǒng)病變（胸膜炎、肺動(dòng)脈炎、間質(zhì)性肺疾病、結(jié)節(jié)性肺病等）、腎病及貧血等。一旦出現(xiàn)關(guān)節(jié)外病變，患者運(yùn)動(dòng)障礙加重，且大部分RA患者不知如何在疼痛及虛弱時(shí)調(diào)整運(yùn)動(dòng)方式，從而出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)總量減少[5?6]。研究表明，健康老年人僅臥床10 d即可導(dǎo)致肌量和肌強(qiáng)度的下降[7]，而進(jìn)行規(guī)律的抗阻運(yùn)動(dòng)能顯著增加RA患者的肌肉質(zhì)量和肌強(qiáng)度，對(duì)改善骨骼肌肉系統(tǒng)功能紊亂有預(yù)防和控制作用，可能提高他們的生活質(zhì)量[8]。

2.2 營(yíng)養(yǎng)不良

2.2.1 蛋白質(zhì)及必需氨基酸缺乏 RA患者存在營(yíng)養(yǎng)不良。據(jù)報(bào)道，有5.8%～10.7%RA患者存在厭食及藥物相關(guān)性食欲不振，主要表現(xiàn)在能量攝入不足及消耗增加，必需氨基酸缺乏，蛋白合成功能低下等[9]。有學(xué)者認(rèn)為，高達(dá)75%的RA患者存在食品和營(yíng)養(yǎng)不足，50%的RA患者嘗試某種形式的飲食調(diào)節(jié)以減輕營(yíng)養(yǎng)不良[10]。給予RA患者12周的β?羥基?β?甲基乙酸、谷氨酰胺、精氨酸或口服肌氨酸等蛋白質(zhì)可以增加瘦體重和改善一部分肌肉功能和強(qiáng)度[11?12]。再者即使RA患者營(yíng)養(yǎng)攝入量充足，長(zhǎng)期存在的慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致能量代謝加速，尤其是蛋白質(zhì)的消耗增加，從而產(chǎn)生相對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良，促進(jìn)肌少癥的發(fā)生、發(fā)展[13]。

2.2.2 維生素D不足或缺乏 RA患者日照時(shí)間及活動(dòng)量減少，存在普遍的維生素D不足。NIKIPHOROU等[14]發(fā)現(xiàn)，在 RA 患者中，17.8% 有 25（OH）D不足，1.6%嚴(yán)重缺乏（＜25 nmol/L）；而且較少的體育鍛煉和較高的BMI與維生素D缺乏有關(guān)。維生素D除了通過調(diào)節(jié)鈣、磷代謝對(duì)骨骼產(chǎn)生直接作用外，大量研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌細(xì)胞中存在維生素D受體，維生素D對(duì)肌肉的質(zhì)量、肌力等也具有重要的調(diào)節(jié)作用。LIU等[15]對(duì)50～70歲的中國(guó)中老年人為期6年的研究發(fā)現(xiàn)，除了骨密度、炎癥、飲食等影響肌肉質(zhì)量的因素外，25（OH）D濃度降低與四肢肌肉質(zhì)量丟失有關(guān)。而MASTAGLIA等[16]對(duì)年齡大于65歲的老年女性研究表明，血清25（OH）D濃度與肌肉功能（步速、站立平衡、坐站活動(dòng)測(cè)試）、肌力（握力、下肢肌力）呈正相關(guān)。相關(guān)研究表明，不論是對(duì)運(yùn)動(dòng)員還是非運(yùn)動(dòng)員，維生素D均對(duì)骨骼肌的合成及分解代謝產(chǎn)生較大的影響[17]。因此，RA導(dǎo)致維生素D缺乏是繼發(fā)肌少癥的一個(gè)重要因素。未來的研究很可能進(jìn)一步闡明補(bǔ)充維生素D對(duì)RA的治療潛力。

2.3 促炎因子增加及內(nèi)分泌紊亂 營(yíng)養(yǎng)不良是導(dǎo)致肌肉質(zhì)量逐漸喪失的前兆，但炎癥因子增加及內(nèi)分泌紊亂可能會(huì)使肌肉質(zhì)量惡化，最終導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。骨骼肌的合成與分解受多種細(xì)胞因子及內(nèi)分泌激素的共同調(diào)控，如一些內(nèi)分泌激素[糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素（GH）、胰島素樣生長(zhǎng)因子?1（IGF?1）、雄激素、雌激素等]、生長(zhǎng)因子[肌生成抑制素、骨形成蛋白（BMPs）等]、細(xì)胞外基質(zhì)分子（酸性分泌蛋白、金屬蛋白酶?2等）、炎癥細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子?α（TNF?α）、白細(xì)胞介素?6（IL?6）、IL?1β 等]、維生素 D 等，其中肌生成抑制素、IL?6、TNF?α對(duì)骨骼肌肉系統(tǒng)的分解發(fā)揮著重要作用，其余因子對(duì)骨骼肌肉的合成有重要影響[18]。

2.3.1 肌生成抑制素 肌生成抑制素是一種主要的肌動(dòng)蛋白，主要表達(dá)在骨骼肌組織中。DANKBAR等[19]研究中，肌生成抑制素不足的小鼠表現(xiàn)為骨骼肌肥大，而肌生成抑制素過度表達(dá)的小鼠肌肉量減少，表明肌生成抑制素是骨骼肌生長(zhǎng)和發(fā)育的抑制因子。肌肉生成抑制素在RA患者的滑膜組織和小鼠的RA模型中存在高表達(dá)，骨骼肌分解增加。若應(yīng)用藥物拮抗肌生成抑制素可能改善關(guān)節(jié)炎的病情，小鼠的抓力增加，降低骨破壞。這些發(fā)現(xiàn)表明肌生成抑制素在RA的骨形成和骨骼肌分解中有著重要的作用，肌生成抑制素可能作為未來治療RA的一個(gè)靶點(diǎn)。

2.3.2 GH、IGF?1 GH、IGF?1 是骨骼肌合成的重要激素，可促進(jìn)骨骼肌的發(fā)育和增強(qiáng)肌肉活性。在一個(gè)慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中，小鼠存在體重減少，IGF?1的水平降低、環(huán)氧化酶?2（COX?2）基因表達(dá)增加。但注射重組人GH后，在攝食量不變的情況下，小鼠的體重及IGF?1也較前增高。鑒于COX?2為RA的主要炎癥因子，在該動(dòng)物模型中，給予COX?2抑制劑（非甾體抗炎藥）肝臟IGF?1水平增高，故認(rèn)為COX?2通過抑制GH?IFG?1 軸引起肌肉減少[20?21]。

2.3.3 促炎性細(xì)胞因子 RA 患者 TNF?α，IL?1β，IL?6及 IFN?γ、CRP、COX?2 等分泌增加，在引起關(guān)節(jié)滑膜炎的同時(shí)，也可能激活核因子κB，并激活泛素蛋白旁路，導(dǎo)致肌肉中蛋白分解增加，相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，血IL?6、TNF?α 和 CRP 水平與肌肉量、肌肉強(qiáng)度有關(guān)[22?23]。IL?15是RA發(fā)病的另一重要細(xì)胞因子，此外，IL?15也是骨骼肌細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，與肌肉的合成代謝有關(guān)。IL?15參與了RA發(fā)病的幾個(gè)步驟，首先激活Th17細(xì)胞，然后誘導(dǎo)IL?17分泌，再調(diào)節(jié)細(xì)胞間接觸，產(chǎn)生TNF，從而引起骨骼肌的合成減少[24]。而隨著老齡化的進(jìn)程，低水平的IL?15與老年肌少癥密切相關(guān)。需要進(jìn)一步的縱向和前瞻性研究來評(píng)估IL?15對(duì)慢性炎癥繼發(fā)的肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度的治療潛力。

2.4 抗類風(fēng)濕藥物對(duì)內(nèi)分泌紊亂及肌少癥的影響

2.4.1 糖皮質(zhì)激素 RA的首要治療藥物為糖皮質(zhì)激素，而激素的長(zhǎng)期應(yīng)用可引起藥源性庫(kù)欣綜合征，繼發(fā)胰島素抵抗，GH、IGF?1分泌異常，導(dǎo)致脂肪組織增多，肌肉中的蛋白質(zhì)合成減少，分解增加。而胰島素抵抗會(huì)影響肌肉內(nèi)蛋白質(zhì)的分解及合成，造成腺苷三磷酸合成障礙，產(chǎn)生大量活性氧，從而損害骨骼肌，提高肌少癥的患病率[25]。同時(shí)糖皮質(zhì)激素通過激活轉(zhuǎn)錄因子FOXO或抑制mTOR信號(hào)傳導(dǎo)而導(dǎo)致肌肉萎縮（類固醇疾?。瑢?dǎo)致蛋白質(zhì)分解代謝，從而引起肌少癥[26]。

2.4.2 TNF?α抑制劑 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)抗風(fēng)濕藥物相比，新型抗風(fēng)濕藥物TNF?α抑制劑治療1年（每周2次）可能引起瘦素、胃饑餓素、抑胃肽的增加[27]，而治療2年則可能增加BMI、脂肪總量、內(nèi)臟脂肪及軀干部位脂肪含量[28]，有可能增加胰島素抵抗、抑制胰島β細(xì)胞功能，從而引起瘦體重減少[29]。

2.4.3 其他抗風(fēng)濕藥物 甲氨蝶呤（MTX）及硫唑嘌呤（SSZ）是RA的主要抗炎藥物，在治療早期的RA同時(shí)有改善胰島素抵抗及調(diào)節(jié)血脂紊亂的作用[32]，其原因可能是胰島素抵抗與IL?6、TNF?α和CRP的血清水平有關(guān)，MTX、SSZ治療后可能引起促炎性細(xì)胞因子的活性降低，從而改善了胰島素抵抗，間接影響了能量代謝[30]，有利于改善肌少癥。

綜上所述，RA與肌少癥密切相關(guān)，因此在RA的防治方面，應(yīng)當(dāng)重視肌肉對(duì)RA的影響，診治過程中必須同時(shí)兼顧RA和肌少癥。盡管目前國(guó)內(nèi)外研究已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)展，特別是隨著生物學(xué)的進(jìn)步，一些肌少癥、RA共有的生理和病理基礎(chǔ)得到證實(shí)，需要進(jìn)一步研究確定共同的作用靶點(diǎn)，開展針對(duì)共同靶點(diǎn)的精準(zhǔn)治療，為治療RA的新興藥物研發(fā)提供廣闊前景。

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