IgA腎病的中西醫治療進展

王 騫

(上海中醫藥大學附屬上海市中醫醫院，上海 200071)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是最常見的腎小球疾病，占原發性腎小球疾病的20%～47%；以低糖基化IgA1沉積于腎小球為病理特征，以血尿、蛋白尿、高血壓及腎功能損害為主要臨床表現[1]。近年來資料顯示該病的發病率呈逐年上升的趨勢，30%～40%的患者在10年內進入終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)，是我國需接受腎臟替代治療的原發性腎小球疾病的首位病因[2-3]。其發病機制尚不明確，它的一個顯著特點是以血尿為主。目前，西醫傳統治療上多以控制血壓、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、糖皮質激素、免疫抑制劑等為主；而中醫運用辨證論治為主、辨病辨證相結合的方法，在IgA腎病的治療上也顯示了其優勢和特色?，F將近年來IgA腎病國內外的中西醫治療進展綜述如下。

1 非免疫抑制劑治療

IgA腎病最主要的治療方法是腎素-血管緊張素系統的阻斷。最新的改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南[4]建議當尿蛋白大于1.0 g/d時，推薦使用ACEI或ARB類，并根據血壓情況調整藥物劑量，對于蛋白尿0.5～1 g/d的患者，指南也推薦使用ACEI或ARB類。而在亞洲層面，2016年4月20日，日本腎臟病學會(JSN)也發布了最新版IgA腎病指南[5]，指南中對于蛋白尿大于1.0 g/d，且CKD1～3期的患者推薦使用ACEI或ARB類；而對于蛋白尿0.5～1 g/d的患者，可作為選擇性的治療方法。Cheng等[6]分析了11項涉及585例患者的隨機對照研究(RCT)，其中7項研究使用安慰劑或無治療作為對照，4項研究使用其他抗高血壓藥物作為對照。與對照組相比，用ACEI或ARB治療IgA腎病對于腎臟保護和減少蛋白尿具有統計學意義。另一項薈萃分析涉及6項研究、109例患者，結果表明ACEI聯合ARB治療與單獨的ACEI或ARB相比，并不能更加有效地降低蛋白尿[7]。

阿利吉侖是一種相對較新的非肽類腎素抑制劑(DRI)，目前主要用于治療高血壓及糖尿病腎病。近年來，也有一些研究將其用于治療IgA腎病。Tang等[8]的一項研究顯示，持續服用阿利吉侖12個月后，可使IgA腎病患者的平均尿白蛋白/肌酐比降低26%，蛋白尿下降≥50%的患者占24%。另一項香港的研究收納了22例正在服用ACEI或ARB但仍持續存在蛋白尿的IgA腎病患者，將患者隨機分為口服安慰劑及阿利吉侖組，結果顯示其能顯著降低患者的蛋白尿，但同時也會使患者的舒張壓及腎小球濾過率輕度下降。初步研究表明，不管是否已行ACEI或ARB治療，阿利吉侖對于伴有蛋白尿的IgA腎病患者具有良好的降蛋白尿效果，但其不良反應及對腎臟的保護作用仍需要較大的RCT研究[9]。

其他治療，如魚油、抗血小板藥物及扁桃體切除術等，均具有較大的爭議，仍需進一步的臨床研究來驗證其有效性。

2 免疫抑制劑治療

由于IgA腎病的特征性病理改變主要是IgA或IgA為主的免疫復合物在腎小球系膜區沉積，針對免疫抑制的治療可能是IgA腎病的一個治療途徑，但是近年來的研究尚不能確切地證明免疫抑制劑的有效性。

2.1糖皮質激素 最新的KDIGO指南[4]推薦對于腎小球濾過率(GFR)>50 mL/(min·1.73 m2)且尿蛋白持續>1 g/d的患者，在連續使用3～6個月的最佳支持治療(包括RAS阻滯劑以及良好的血壓控制)后，若療效不明顯，建議使用6個月的糖皮質激素進行治療。Pozzi等[10-11]做過2次前瞻性隨機對照研究，將86例血肌酐<1.5 mg/dL，平均尿蛋白在1～3.5 g/d的意大利患者隨機分為2組，試驗組43例分別在第1，3，5個月初連續使用甲強龍(1 g/d)沖擊治療3 d，間期隔天使用潑尼松(0.5 mg/kg)連治療6個月；對照組43例予以支持治療，5年及10年后的研究結果顯示，試驗組在降低尿蛋白及保護腎功能療效上明顯優于對照組。一個涉及7個RCT研究包含共386例患者的薈萃分析[12]提示，糖皮質激素在保護腎功能及減少蛋白尿方面具有顯著的統計學意義，但胃腸道反應是一個值得注意的不良反應。最近的另一項meta分析[13](9項相關試驗，包括536例尿蛋白>1 g/d和腎功能正常的患者)建議高劑量和短期的糖皮質激素治療具有腎臟保護作用，而低劑量、長期的治療則沒有。

2.2環磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)聯合糖皮質激素 環磷酰胺聯合糖皮質激素的治療方案并不是治療IgA腎病的常規選擇，目前在世界范圍內，有幾個研究小組進行了這方面的研究，證實其有可能緩解IgA腎病的進展，但也有研究發現其并無明顯的益處。

Ballardie等[14]的研究表明，使用環磷酰胺治療的患者5年腎存活率明顯好于對照組，在經過6個月及12個月的治療后，患者的血尿及蛋白尿明顯減少。但這個研究的病例數較少，且在控制患者血壓的治療中對于腎素-血管緊張素抑制劑的使用劑量值得商榷，這可能導致了2組患者腎存活率的差異性。在另一項前瞻性研究[15]中，12例有新月體形成的IgA腎病患者接受了3 d的甲強龍沖擊治療后，繼續使用6個月的環磷酰胺進行治療，結果他們的血清肌酐和蛋白尿均有改善，提示了環磷酰胺在新月體形成的腎小球腎炎中可能具有益處。而最近中國的一項多中心研究[16]，涉及113例患者，結果顯示上述聯合治療對保護腎功能無益。而最新KDIGO指南建議激素聯合CTX治療可用于有新月體形成伴腎功能急劇惡化的IgAN患者，其具體治療方案類似于ANCA相關性血管炎[4]。

2.3霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF) 在目前發表的使用MMF治療IgA腎病的臨床研究中，得出了截然不同的結論，這可能與研究對象的種族、治療的時間長短等不同有關。在一項治療40例中國患者的研究中[17]，治療組使用MMF治療6個月后，其蛋白尿的總體緩解率與對照組具有明顯的統計學差異，而在控制血壓、肌酐及肌酐清除率方面，兩者則沒有差異。隨后，研究者對這批患者進行了6年的隨訪觀察，結果6年后2組的蛋白尿差異性消失，但使用MMF患者的腎功能較對照組則更好[18]。在另一項意大利研究中，研究者發現MMF能緩解腎功能并使腎功能得到改善[19]。在相關薈萃分析研究中，Liu等[20]分析了29個RCT研究，其中包含了1 466例中國患者，結果顯示MMF較糖皮質激素有更好的緩解蛋白尿的效果。Chen等[21]選取了8項RCT研究，其中涉及357例患者，分析顯示MMF與其他治療方法的療效及不良反應比較差異均無統計學意義，在降低尿蛋白及保護腎功能方面無確切療效。Tan等[22]在MMF治療IgA腎病的系統回顧研究中顯示， MMF治療對于早期的患者可以有效降低蛋白尿，對于中晚期患者無任何益處。而最新的KDIGO指南則不建議使用MMF[4]。

總體而言，MMF在中國人的研究中對于緩解蛋白尿的效果較好，而在歐美人群中則較差；關于MMF在IgA腎病治療中的確切療效，還需要進一步的觀察及研究來證實。

3 其他治療方法

體外研究表明，過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)激動劑能通過下調IgA腎病患者血管緊張素的表達受體亞型從而減弱腎小管上皮細胞炎癥反應[23]。在IgA腎病的動物模型中證實，使用PPAR-γ和ARB的雙重治療在控制炎癥和調控腎小管上皮中的血管緊張素Ⅱ信號細胞方面具有協同效應[24]。

一項關于靶向回盲部位的腸道布地奈德的預實驗顯示，在給予了6個月的治療后再觀察3個月，受試患者的蛋白尿中值減少了23%，eGFR增加了8%[25]?；谶@些令人鼓舞的結果，目前多中心的IIb期臨床試驗正在歐洲開展。

脾酪氨酸激酶(SYK)是一種蛋白酪氨酸激酶，它可能在IgA腎病細胞炎癥反應和細胞增殖方面參與了下游信號的調控。有研究表明，在IgA腎病患者的腎活檢中發現了磷酸化的SYK表達的增加，藥理性抑制Syk基因或用SiRNA敲除Syk基因可以顯著降低IgA腎病患者的人系膜細胞中致炎癥遞質的增加和合成，還抑制了系膜細胞的增生[26]。

4 中醫藥治療

IgA腎病根據其臨床特點可歸屬于中醫學“血證”“尿血”“水腫”“腰痛”等范疇。屬本虛標實或虛實夾雜之證。本病在急性期多由外感風熱、濕熱之邪下移膀胱，熱傷血絡，或濕熱內聚瘀血阻絡，遷延日久，則正氣損傷，導致脾腎氣虛、氣陰兩虛、肝腎陰虛等。在疾病的過程中，以腎為主要病變中心，并可涉及肝脾。中醫辨證的流程為: 首辨分期(急性發作期、慢性持續期)，再辨主證、次證；先辨正虛， 再辨邪實[27]。

4.1分期論治 聶莉芳根據IgA腎病發病及病程演變的特點，將其分為急性發作期與慢性遷延期，臨床治療主張首辨病期，在此基礎上再辨證。急性發作期以風熱襲肺證和下焦膀胱濕熱證最為常見，前者常以銀翹散加減化裁，而后者則以加味導赤散治療。而遷延期的治療則注重調治肝、脾、腎三臟，強調從三臟的生理特點出發，以復其生理之常[28]。張鐸老中醫認為IgA腎病急性發作期中醫辨證屬于腎經實熱證，以瀉腎涼血法為治療大法；而對于IgA腎病的慢性遷延期，張老認為，腎氣腎陰兩虛證是其遷延的關鍵因素，因此補益腎氣腎陰就是治療IgA腎病慢性遷延期的關鍵[29]。張玉龍認為IgA腎病急性發作期主要以感受外邪，特別是風熱濕毒為發病的主要病因，治療上主要以銀翹散、麻黃附子細辛湯合越婢加術湯、小柴胡湯等加減；慢性遷延期則分清標本虛實，標本兼顧而施治，主要以補中益氣湯、知柏地黃湯合二至丸、參芪地黃湯等加減[30]。

4.2分型論治 中華中醫藥學會腎病分會將IgA腎病分為肺衛風熱、迫血下行證，下焦濕熱、迫血下行證，氣陰兩虛證，肝腎陰虛證，脾腎氣虛證共五型[31]。而臨床醫家們則多根據自身的臨床經驗辨證施治。

何靈芝認為，IgA腎病病機以氣虛為主，辨證則分為肺脾氣虛型、脾腎氣虛型、肺腎兩虛型、脾腎陽虛型、肝腎陰虛型、氣陰兩虛型、陰陽兩虛型，并確定了以益氣健脾、補肺益腎、補益肝腎、雙補氣陰、滋陰補陽等為主的治療方法[32]。金勁松教授根據邪實與本虛兩個階段，將疾病分為:①風熱犯肺證，治宜清熱宣肺、涼血止血，方用銀翹散加減；②濕熱下注證，治宜清熱利濕、涼血止血，方用小薊飲子加減；③肺脾氣虛證，治宜補肺健脾，方用參苓白術散加減；④陰虛火旺證，治宜滋補肝腎、滋陰降火，方用知柏地黃丸合二至丸加減；⑤脾腎氣陰兩虛證，治宜益氣養陰，方用參芪地黃湯加減[33]。程曉霞主任將IgA腎病分為風熱傷絡、下焦濕熱、氣陰兩虛、脈絡閉阻等證型，分別擬以銀翹散、小薊飲子、二至丸合四物湯、復方積雪草加味治療。若出現新進加重的困乏、眩暈、水腫逐漸加重；泡沫尿，尿蛋白定量>1.0 g/d；檢查見血壓、 血肌酐、尿蛋白等從原先穩定的水平出現波動、 升高; 腎臟病理出現細胞的增生、 間質炎癥細胞的浸潤或節段性毛細血管襻壞死、 小細胞性新月體形成和/或足突廣泛融合；苔薄膩、脈細弦或沉，則考慮兼有風濕內擾，方選原辨證方加漢防己6 g、桑枝15 g、雷公藤制劑等治療[34]。

4.3專方專藥 余仁歡等[35]運用益氣滋腎顆粒治療IgA腎病，結果發現治療組蛋白尿恢復正常的比例為34.88%，尿蛋白定量平均下降42.6%，明顯優于對照組的20%和32.6%。說明益氣滋腎顆粒在蛋白尿治療方面具有較好的療效。王少華等[36]運用血尿康膠囊治療IgA腎病引起的血尿，結果發現血尿康膠囊有減輕IgA腎病血尿、蛋白尿作用，控制血尿療效優于雷公藤多苷，改善中醫臨床癥候積分、改善腰膝酸軟等癥狀方面優于雷公藤多苷。林燕等[37]觀察疏利少陽標本兼治法之腎絡寧治療IgA腎病氣陰兩虛兼有濕熱證的患者，發現其能較好改善患者癥狀，有效減少患者血尿、尿蛋白，保護腎小管功能，且在減少血尿方面優于對照組。馬紅珍等[38]運用加減參芪地黃湯治療IgA腎病氣陰兩虛證患者，證實其能有效減輕IgA腎病氣陰兩虛證患者的臨床癥狀，減少蛋白尿，改善腎功能。

5 不足與展望

現在的醫學治療模式已逐漸由群體化的治療方案向個體化的治療方案發展，中醫運用整體觀與辨證論治，在個體化的治療模式上具有獨特的優勢，其能較好地改善患者的癥狀與指標且毒副作用較小。但也正因為此，其可重復性欠佳，也很難實現大規模的循證醫學證據而不能被現代醫學廣泛認可。現代醫學的治療優勢在于起效快，作用靶點明確，但目前尚沒有針對IgA腎病的特異性治療。指南肯定了ACEI/ARB類藥物的治療主導地位，但其作用有限，糖皮質激素與其他免疫抑制劑的治療效果仍存在較大的爭議。

在今后應更好地做到中西醫結合治療，發揮其各自的優勢與互補不足，完善中醫證候與西醫病理類型之間的關系，發現其規律性，并制定出可重復的臨床治療方案；運用中西醫結合開展多中心、大樣本的循證醫學臨床實踐，增加中西醫結合治療本病的循證醫學證據積累，為制訂具有我國特色的IgA腎病中西醫診療指南奠定堅實的基礎。

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