兒童多發性硬化15例臨床分析

(上海交通大學附屬兒童醫院神經內科，上海 200062)

多發性硬化(MS)是一種中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，兒童較少見。但隨著對該病認識的不斷深入， MS病兒診斷和報道的病例越來越多。現就2013年6月—2016年5月在我院神經內科診斷和治療的 15 例兒童MS病兒的臨床特征以及治療的情況進行回顧性分析，旨在為臨床診斷及治療該病提供臨床依據。現將結果報告如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象

診斷為MS病兒15例，診斷參照國際兒童多發性硬化研究小組(IPMSSG)兒童MS和其他中樞神經系統脫髓鞘疾病診斷標準共識2012版[1](簡稱“2012版”)中的標準。

1.2 研究方法

對15例MS病兒的臨床資料進行回顧性分析。

2 結 果

2.1 臨床特點

15例病兒中，男6例，女9例；起病年齡2～12歲，平均起病年齡6歲。急性(發病1周內達高峰)起病7例,亞急性(發病1周～1月達高峰)起病8例。發病前6周都有推測的感染病史或者預防接種史。以視力障礙、復視及視物模糊作為首發癥狀5例，起病后出現視力障礙1例，8例病兒伴有運動障礙，出現一側或雙側肢體癱瘓。感覺障礙2例，腦干癥狀1例，癲癇樣癥狀1例，其中3例病初診斷為急性播散性腦脊髓炎(ADEM)，隨后復發出現新的病灶而確診。1例病兒第一次發病為急性腦病起病，磁共振(MRI)檢查顯示雙側小腦半球及右側腦室后角旁、雙側半卵圓中心病灶T2高信號；11個月后以急性視神經炎再次入院，MRI檢查顯示右側腦室后角旁不規則片狀異常信號，T1為等信號，T2為高信號，經治療后好轉出院；18個月后再次以急性腦病起病，MRI檢查顯示雙側額、顳、頂枕葉廣泛性多發性斑片狀及片狀異常信號。

2.2 輔助檢查

15例病兒行腦脊液檢查，6例腦脊液細胞數超過10×106/L，細胞分類以淋巴細胞為主，潘氏陽性2例。病兒生化檢查正常。8例行腦脊液寡克隆抗體檢查均陰性。15例病兒均行顱腦MRI檢查，病灶主要分布在腦室周圍、基底節、腦干和小腦區域，T1加權像為等信號或稍低信號，T2加權像均為高信號，呈斑片狀、片狀、團絮狀，部分融合成片。

2.3 治療結果

15例病兒前3 d均應用甲基強的松龍靜脈滴注(20～30 mg/kg),后改每天口服強的松(2 mg/kg)，逐漸減量至停用，總療程2～3周左右，同時前5 d聯合丙種球蛋白(400 mg/kg)治療。多數病人在1周內癥狀逐漸減輕,12例病人在2～3周后明顯好轉。所有病兒隨訪至少2年，全部經過了復發-緩解的過程。其中3例復發超過4次，多因呼吸道感染及激素減量或停用誘發，再次用激素治療仍然有效。2例遺留局部的肢體癱瘓，1例遺留視神經萎縮(10歲男孩，病程5年，共發作6次，每次顱腦MRI檢查都有新的病灶。

3 討 論

3.1 MS的臨床特征和發病原因

MS是一種神經系統的慢性免疫性疾病，以中樞神經系統白質炎性脫髓鞘病變、軸突損傷為主要特點。兒童期起病占MS病人的2%～10%[2]，本病最常累及腦室周圍白質、視神經、脊髓、腦干和小腦，以中樞神經系統白質散在分布的多病灶與病程中呈現的緩解復發為特點。BANWELL等[3]對兒童MS的系統性回顧分析顯示，50%～70%病人為多灶性的表現，30%～50%為單灶性表現，臨床特征如下：運動障礙占30%，感覺障礙占15%～30%，腦干癥狀占25%，視神經炎占10%～22%，共濟失調占5%～15%。資料顯示，MS病兒首次發作更有可能是多灶性的ADEM樣的腦病[4-5]。本研究中15例病兒均為多灶性，有6例(40%)病兒在發病時或病程中出現視神經受累的表現。

MS致病機制尚未明確，大量證據表明自身免疫反應發揮著重要作用[6-7]，其中T細胞被認為最為重要[8-10]。目前認為MS的組織損傷以及神經系統癥狀是免疫反應所致，如針對自身髓鞘堿性蛋白(MBP)產生的免疫攻擊，導致中樞神經系統白質髓鞘的脫失，臨床上便會出現各種神經功能的障礙。目前學者關于抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)和抗MBP的研究正廣泛進行中。在兒童，這些抗髓鞘抗體似乎與腦病的發生密切相關[11-13]。在白種人，MS發病率同MHC單倍型高度相關，特別是含有HLADRB1*15.01位點的人群[14]。近年來研究認為肥胖、空氣污染、過少紫外線暴露、維生素D缺乏、病毒感染、吸煙等是MS發病的危險因素[15-17]。本研究中15例病兒發病前6周都有感染或免疫接種史，也提示了感染或者免疫接種所致免疫異常，可能在疾病的發展過程中起著重要的作用。另外由于1,25-二羥維生素D3在塑造T細胞反應、誘導T細胞的免疫抑制特性方面發揮重要的作用，并且已經發現維生素D缺乏癥與許多不同類型的自身免疫性疾病相關，維生素D在MS發病過程中具有保護作用[18-19]，高水平的維生素D同MS的低發病風險緊密相關[20]。在臨床工作中也發現神經免疫性疾病病人維生素D濃度要比正常人低的現象，也是今后需要進行深入研究的一個方面。

3.2 MS的診斷和鑒別診斷

由于該病癥狀不典型，兒童MS與ADEM的診斷和鑒別診斷常常比較困難。IPMSSG參照了成人MS 2010年版McDonald診斷標準[21]，在2012年版中重新修訂了一些定義，使之更適合臨床的應用。VAN等[22]對82例具有免疫介導獲得性脫髓鞘綜合征的兒童進行了2年隨訪，采用2012版IPMSSG兒童MS的標準進行診斷，最后有35例病兒診斷為MS，其中30例病兒經歷了第二次臨床事件，14例病兒第一次顱腦MRI檢查后即被確診。2012版IPMSSG對兒童MS的診斷的靈敏度為80%，特異度為100%，相比于2007版IPMSSG的診斷標準，診斷時間提前了3.4個月。

ADEM臨床特征通常遵循單相病程，這種單相ADEM是回顧性的，需要長時間的觀察和確認。本組3例首診為ADEM病人，隨診復發，最后確診為MS。兒童獲得性脫髓鞘綜合征在5年內最終被診斷為MS的概率各國的研究結果不盡相同，總體為15%～46%。由此看來，對于免疫介導獲得性脫髓鞘綜合征的病人，至少2年以上的隨訪是很有必要的。使用2012版IPMSSG的MS定義，ADEM病兒如果經歷第二次非ADEM事件，有新的MRI病變出現，可以確診為MS。本研究病例數較少，沒有發現類似病兒。

3.3 MS的顱腦MRI、腦脊液檢查的特點

MS的典型MRI病灶表現：側腦室周圍的異常T2高信號,沿血管長軸呈手指狀放射分布,與胼胝體和側腦室呈直角關系,故稱直角脫髓鞘征。MRI在MS的診斷中具有決定性作用，FLAIR序列中高信號斑塊與正常白質的對比更加突出[23-24]。

兒童MS的腦脊液結果由于年齡不同而各異。通常情況下，白細胞計數范圍從0～50/mm3，以淋巴細胞為主。2017年McDonald診斷標準重新強調了腦脊液寡克隆區帶的早期診斷的重要性[25]。本研究15例病兒中8例進行寡克隆區帶檢測，均為陰性，可能與本研究病兒年齡相對較小有關。

3.4 MS的治療

MS的治療，成人常用的有類固醇激素、免疫球蛋白、血漿置換，另外已有9種藥物被美國FDA批準用于復發緩解型MS治療。但兒童MS的治療用藥較為局限，目前認為干擾素是較為安全的[26]，但由于其可能的副作用，最常見的不良事件包括流感樣綜合征(35%)、肝功能檢查異常(26%)和注射部位反應(21%)等[27]，目前在臨床上較少應用。與國內多數醫院相同，本研究15例病兒均采用了大劑量激素和免疫球蛋白治療，在急性期使用尤其重要。然而，目前研究發現MS疾病的初期，兒童比成人更容易復發[28]，98%的MS病兒出現復發-緩解病程，而成人為84%[29]，同時有三分之一病兒出現早期認知功能障礙。本研究中15例病兒均經歷復發-緩解病程，有3例病兒發作超過4次，3例遺留神經系統后遺癥。因此對復發-緩解的病兒，如何能減少復發、避免遺留神經系統后遺癥是很重要的。β-干擾素和醋酸格拉替雷被批準作為成人MS第一線治療藥物已經超過15年，目前在國外也被廣泛應用于兒童病人，而且也是頗有成效的[26]。因此IPMSSG建議所有的MS的兒科病人，在緩解期應考慮使用β-干擾素或者醋酸格拉替雷作為一線治療[1，30]，但在國內尚未得到應用。維生素D對減少疾病的復發可能有作用，也尚需進一步的研究。

免疫介導的中樞神經系統獲得性脫髓鞘綜合征在兒科并不少見，MS是導致年輕病人非創傷性致殘的最常見神經系統疾病之一，對這類病人的及時診斷、治療和隨訪是十分重要的，未來的研究工作仍然任重道遠。