非特指外周T細胞淋巴瘤的治療展望*

徐才剛 何川

(四川大學華西醫院血液科，四川 成都 610041)

非特指外周T細胞淋巴瘤(PTCL, not otherwise specified，NOS)，是最常見的外周T細胞淋巴瘤(PTCL)亞型，約占PTCL的25%[1]。主要在成人發病，中位年齡約60歲，男性比例更高。 流行病學調查顯示在北美和歐洲的發病率相當，而在亞洲稍低。患者通常表現為全身淋巴結腫大，還可累及其他器官和結外組織。就診時患者多為Ⅲ/Ⅳ期，約2/3患者IPI評分為中到高危[2]。

1 診斷

PTCL-NOS的診斷建立在除外WHO已定義的PTCL其他亞型，PTCL-NOS沒有特異性的免疫表型，其腫瘤細胞差異性表達T細胞相關抗原(CD2、CD3、CD5、CD7)，通常會缺失1種或多種成熟T細胞抗原(如CD5或CD7)。約90%的PTCL-NOS患者具有細胞遺傳學異常，最常見的易位是t(7;14)、t(11;14)、inv(14)和t(14;14)[3]，但這些異常都不是PTCL-NOS所特有。PTCL-NOS的基因表達譜(gene expression profiles, GEPs)與PTCL的其他亞型如血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(AITL)和間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)不同，因此GEPs提高了PTCL-NOS的診斷能力，為PTCL亞型提供了精準診斷。借助GEPs，約15%病理學診斷為PTCL-NOS的患者被修正診斷為血管免疫母細胞性淋巴瘤(AITL)[4]，另有約10%的患者確診應是大細胞間變淋巴瘤(ALCL)或結外NK/T細胞淋巴瘤[5]。 PTCL-NOS患者還存在TET2、IDH2、DNMT3A、RHOA等重現性基因異常，TP63重排預示著更高的增殖指數和更差的預后。

2 治療

PET的應用PET在T細胞淋巴瘤中的意義不如B細胞淋巴瘤，目前沒有推薦認為PET掃描應該常規用于PTCL-NOS患者的分期。但誘導化療結束后或接受了自體造血干細胞移植的患者PET陽性，是強烈的生存期縮短的預測指標[6-7]。另一方面，誘導治療中期PET評估的意義尚不確定，一些研究數據顯示陰性的中期PFT掃描結果預示更好的OS，而另一些研究則認為缺乏預后價值。

2.1 初發患者

2.1.1 誘導治療 PTCL-NOS患者的最佳誘導化療方案尚無共識，應鼓勵患者參加臨床試驗。誘導治療的主要目的是達到緩解。如果不能治愈，則是獲得長期的疾病控制。蒽環類藥物為基礎的方案目前被認為是PTCL-NOS患者的標準誘導治療，其中CHOP是最常用的方案。Meta分析顯示在不同研究中，蒽環類藥物為基礎的方案完全緩解率為17%～70%[8]，但復發率高，5年OS為32%～45%。與CHOP方案相比，更積極的方案并未改善緩解率、無病生存或總生存情況，而且毒性增加[9]。雖然高強度化療方案似乎不能改善結局，但數據提示在CHOP方案的基礎上增加足葉乙甙(CHOEP)能夠提高LDH正常的年輕患者的反應率和EFS，但OS沒有差別；年齡超過60歲的患者，不能從CHOEP方案中獲益，CHOP方案仍然是這部分患者標準的一線方案[10]。

2.1.2 鞏固治療 誘導治療后PTCL-NOS患者緩解期短，復發率高，對于在誘導化療后至少獲得部分緩解的患者，自體造血干細胞移植作為一線鞏固治療是合適的。但對于局限性PTCL-NOS且IPI評分為低危或低度中危的患者，5年總生存率分別分別為74%和49%，首次緩解后則不建議采用自體造血干細胞移植進行鞏固治療。對于初始就診時為局限性疾病且IPI評分為高度中危或高危的患者，通常在放療的基礎上加用自體造血干細胞移植；診斷時有廣泛病變的患者，則自體造血干細胞移植通前常不加放療。意大利的一項隨機對照研究顯示，進展期PTCL患者一線自體造血干細胞移植鞏固治療后緩解率高達89%，其中PTCL-NOS的患者占45%，12年OS和 EFS 分別為37%、25%[11]。總的來說，自體造血干細胞移植作為鞏固治療增加了PTCL患者長期生存的機會。但相當一部分患者(16%～41%)在誘導治療期間或移植前即出現疾病的進展而失去有效鞏固治療的機會。

2.1.3 放療 尚不明確放療在PTCL-NOS患者治療中的作用。使用化療達到PR或CR的局限性(Ⅰ/Ⅱ期)患者，如不適合接受自體造血干細胞移植鞏固治療，可以考慮放療。如果患者適合接受自體造血干細胞移植，是否加用放療需考慮患者對誘導化療的應答程度。例如，有微小殘留病灶的患者可能獲益于直接的造血干細胞移植，而有較大量殘留病灶的患者，可以在造血干細胞移植之前或之后進行放療。

2.2 復發/難治患者 蒽環類藥物為基礎的一線治療方案緩解期通常不長，相當一部分病危患者由于對一線治療未達到有效應答或疾病早期即進展，應無條件行自體造血干細胞移植鞏固治療。復發的PTCL-NOS患者預后差，研究顯示中位OS和PFS僅為5.5月和3.1月[12]。復發/難治PTCL患者的最佳治療方案未確定，因此提倡患者盡可能參與臨床試驗。在沒有可用臨床試驗的情況下，根據是否適合造血干細胞移植對患者進行分層。可能適合造血干細胞移植的患者，建議應用傳統的二線化療方案后過渡到移植治療；不適合造血干細胞移植的患者，建議選擇新藥單藥治療。

2.2.1 目前FDA批準了4個新一代藥物用于復發/難治PTCL患者的治療：普拉曲沙(pralatrexate)、羅米地辛(romidepsin)、貝倫妥單抗(brentuximab vedotin)和貝林司他(belinostat)。這些新藥的批準是建立在治療的反應率上，并沒有提高PTCL-NOS患者的OS。而在歐洲，由于缺乏臨床獲益的證據，普拉曲沙和羅米地辛的批準被拒絕，貝林司他未獲準上市，貝倫妥單抗僅被批準用于復發和難治的系統性大細胞間變淋巴瘤的治療。總體來看，PTCL-NOS是相對少見的組織學亞型，僅僅包含此類患者的臨床試驗缺乏，因此評價新藥獲得的療效的臨床試驗通常包含了所有的PTCL患者亞群。

普拉曲沙是一種 IV型抗葉酸代謝藥物，能夠減少葉酸載體-1，也能夠抑制葉酸多聚谷氨酰的合成，抑制二氫葉酸還原酶和胸苷酸的合成，從而抑制細胞增殖所需要的DNA和RNA合成[13]。對既往傳統化療無任何反應的患者中，有19%對普拉曲沙有應答，提示其能夠克服耐藥，在疾病的早期用藥能夠進一步提高總有效率[14]。治療反應通常出現較快，63%的患者在治療一個周期后有反應。最常見的毒性反應包括血小板減少和黏膜炎，最終導致藥物減量甚至退出治療。

羅米地辛是一種Ⅰ型組蛋白去乙酰化酶抑制劑，通過干擾組蛋白賴氨酸殘基的乙酰化模式抑制基因轉錄，并調節染色質的結構，最終導致細胞生長抑制，誘導凋亡[15]。其作用機制復雜且沒有被完全了解。羅米地辛2009年被FDA批準用于至少接受過1療程系統治療的皮膚T細胞淋巴瘤的治療，后被證實在PTCL中也有效[16]。 總的中位PFS為4月，CR患者的中位PFS為18月，OS為11.3月。 與其他組蛋白去乙酰化酶抑制劑相似，羅米地辛的副作用主要是血液學毒性，包括中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、血小板減少和貧血。心電圖改變也可見到(包括T波和ST段改變)，但對于之前無心臟異常的患者無臨床意義。羅米地辛經CYP3A4途徑代謝，應盡可能避免與強效CYP3A4抑制劑或CYP3A4誘導劑聯合使用。 目前也有臨床研究將羅米地辛與傳統化療藥物(如吉西他濱，異環磷酰胺)，來那度胺，普拉曲沙和阿扎胞苷等聯用。

貝倫妥單抗-維多汀是一種由抗CD-30抗體與抗微管蛋白藥物(一甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E, MMAE)]連接組成的免疫毒素，當抗體與腫瘤細胞表面抗原結合后NMAE被裂解釋放并內化，阻斷微管蛋白聚合并改變細胞內的微管網絡，誘導細胞周期的阻斷和細胞死亡[17]。約20%～25%的PTCL-NOS中至少50%的腫瘤細胞表達CD30，因此，貝倫妥單抗-維多汀在臨床應用具有合理性。一項包含35例表達CD30的PTCL患者的2期研究。對治療反應的強度與CD30的表達之間沒有明顯相關性，部分不表達CD30的患者也有效[18]。 但也有研究顯示高表達CD30的患者對貝倫妥單抗-維多汀的反應更好，并提示預后較好[19]。貝倫妥單抗-維多汀最常見的副作用包括中性粒細胞減少、血小板減少和周圍神經損害，進行性多灶性白質腦病是一種罕見并發癥，包括精神狀態改變、視覺癥狀、無力、共濟失調和癲癇發作。

貝林司他是一種廣譜組蛋白去乙酰化酶抑制劑，對所有的鋅依賴組蛋白去乙酰化酶均有抑制作用。一項納入129例復發和難治PTCL患者(其中一半以上是PTCL-NOS)的研究顯示，23%的PTCL-NOS患者對治療有反應，中位PFS僅為1.6月，而中位OS為7.9月[20]。主要副作用為惡心、嘔吐、發熱以及貧血和血小板減少。

2.2.2 其他超適應證藥物 研究顯示苯達莫斯汀在PTCL-NOS患者中的總有效率為41%，但持續時間短(3.5月)，1年時僅7%患者仍有持續反應。 來那度胺單藥應用在PTCL-NOS患者的總有效率為20%～43%，反應持續時間為3.6～5月。Alisertib是一種選擇性的Aurora激酶A抑制劑，Aurora激酶A是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，控制紡錘體的形成從而調節有絲分裂進程，研究認為在增殖迅速的淋巴瘤亞型中過表達，尤其是T細胞淋巴瘤。研究顯示alisertib 在PTCL-NOS患者中的總有效率為31%，對普拉曲沙或組蛋白去乙酰化抑制劑無效的患者仍可能有反應。

新型藥物應根據患者對該藥的耐受能力選擇，例如，對于有心律失常(尤其是室性心律失常)病史的患者，建議首選普拉曲沙；對于預計不能耐受黏膜炎的患者，建議首選羅米地辛；貝林司他在血小板減少的患者中是一種合理的優先選擇，但缺點是給藥頻繁，這對有活動困難的患者可能難以首選。

2.2.3 造血干細胞移植 二線治療獲得緩解后接受異基因造血干細胞移植或自體造血干細胞移植治療可為患者提供長期生存的機會。對于適合移植的患者，選擇異基因或自體造血干細胞移植取決于患者是否已接受過自體造血干細胞移植、以及對挽救化療的反應。既往未接受過自體造血干細胞移植且挽救化療后獲得CR的患者，推薦自體造血干細胞移植；對于既往接受過自體造血干細胞移植，挽救治療后獲得PR或CR的患者，推薦異基因造血干細胞移植；對于不能耐受清髓性預處理方案的患者，可考慮減低強度的異基因造血干細胞移植。

3 預后

PTCL-NOS的預后判斷常采用IPI評分(0/1分的患者5年OS為50%，而4/5分的患者5年OS為11%)。為了更好的預測PTCL-NOS的預后，有學者建立了PTCL-NOS預后評分(PIT)、修正的PTCL-NOS預后評分(m-PIT)和國際外周T細胞淋巴瘤計劃評分(IPTCLP)等新的評分系統。最新研究認為PTCL-NOS可以被分為由轉錄因子TBX21或GATA3驅動的GEP不同的兩種主要分子亞群：一群高表達TBX21、IFN-γ和NF-kB誘導基因，另一群高表達GATA3、細胞增殖相關基因(MYC)、哺乳動物雷帕霉素靶向基因和b-連環蛋白[5]。GATA3表達提示預后差，5年的總生存率(OS)為19%；TBX21則提示較好的預后，5年OS為38%。

4 小結與展望

PTCL-NOS是外周T細胞淋巴瘤最常見的亞型，是一類在生物學和臨床上均有高度異質性的疾病，其診斷建立在除外WHO已定義的PTCL其他亞型，GEPs提高了PTCL-NOS的診斷能力。盡管最佳的一線治療策略尚不確定，但CHOP為主的含蒽環類方案、繼之以自體造血干細胞移植，被認為是目前適合移植患者的標準方案。普拉曲沙，羅米地辛，貝倫妥單抗和貝林司他等新藥在復發和難治患者中單藥治療有效，但并不能明顯提高生存率。將這些新藥與CHOP方案聯合作為新的一線治療方案的安全性和有效性正在研究中，新的一線聯合治療方案可能提高緩解率，能夠使更多的患者在緩解時接受自體造血干細胞移植，最終延長生存[21-24]。