HLA-B*5801等位基因陽性的別嘌呤醇重癥藥疹3例并文獻復習

朱小霞，韓睿，程浩

別嘌呤醇是治療痛風和高尿酸血癥的常用藥物，據文獻報道，此藥是一些重癥藥疹，如藥物超敏反應綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）的常見致敏藥物[1]，病情危重，病死率高。近年來藥物遺傳學研究發現，一些藥物嚴重不良反應與HLA-B特定的基因型密切相關，如別嘌呤醇引起的SJS和TEN被證實與HLA-B*5801有著明顯的相關性[2]。現將浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院2014年以來收治的3例別嘌呤醇重癥藥疹的臨床資料分析報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料 病例1，男性，63歲。因“全身水腫性紅斑、鱗屑伴瘙癢、口腔潰瘍半個月”入院。1個半月前因“痛風”服用別嘌呤醇片、雙氯芬酸鈉緩釋膠囊及潑尼松龍片等，半月前出現紅斑、丘疹，從頭部開始逐漸擴展至全身，皮疹逐漸融合成大片狀，瘙癢明顯，伴口腔潰瘍。來本院就診前當地醫院查血常規：白細胞 2.96×109/L，中性粒細胞 19.1×109/L，淋巴細胞8.7×109/L，給予抗過敏治療，病情無改善，全身潮紅水腫，無寒戰發熱，無胸悶氣急，無關節疼痛。后查血常規：白細胞 19.0×109/L，中性粒細胞79.7×109/L，淋巴細胞 10.1×109/L；腎功能：尿酸512.184 mol/L，肌酐128.2 mol/L，尿素氮31.65 mmol/L。當地醫院診斷“紅皮病”，給予“西替利嗪片及復方甘草酸苷片等”治療，病情繼續加重，尿量進行性減少，每天約200 ml。有痛風病史5年余，高血壓病史10年，慢性腎功能不全2年。入院查體：體溫36℃，呼吸20次/min，脈搏 90次/min，血壓 145/65 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）。神情，精神尚可。全身淺表淋巴結未及明顯腫大，水腫面容，口唇、胸部、下肢局部皮膚破損，部分結痂，口腔黏膜多處淺表潰瘍，全身泛發紅斑、丘疹，部分融合成片，壓之部分不褪色，表面有鱗屑。雙手背、雙下肢I度水腫。四肢無關節腫脹、壓痛。入院后查血常規、腎功能及肝功能。胸片：兩肺野陳舊性病變，結核？左側胸膜增厚，兩側胸腔少量積液。B超：脂肪肝。診斷：藥物超敏反應綜合征、慢性腎功能不全急性加重5期、高血壓病、痛風及類固醇性糖尿病。

病例2，女性，85歲。因“全身紅斑瘙癢5 d，發熱2 d”入院。患者5 d前突發雙上肢紅斑，逐漸擴展至腹部、臀部，伴瘙癢。發病前因尿酸偏高服用別嘌呤醇片共1個月。當地醫院予口服抗過敏藥物治療無效。皮疹泛發至全身，伴顏面水腫。2 d前出現發熱、口唇糜爛，體溫40℃，伴寒戰。當地醫院予地塞米松針、葡萄糖酸鈣針靜滴等治療無好轉。入院查體：口腔疼痛評分5分。咽紅，雙眼結膜充血，口腔黏膜糜爛，雙側扁桃體II度腫大，無膿點。全身可見米粒至銅錢大小紅斑，部分融合，下肢部分紅斑表面脫屑，頸部、腋下、肛周破潰糜爛，少許清亮液體滲出。入院后查尿常規、腎功能及肝功能；彩超：肝囊腫；膽囊多發結石，膽囊炎；心電圖：心房顫動伴正常心室率，左心室高電壓，下壁輕度ST-T改變，側壁T波改變。診斷：大皰性表皮松解型藥疹、肝功能不全、腎功能不全、心功能不全、高血壓病3級、心率失常陣發性心房顫動及糖尿病。

病例3，女性，42歲。因“發現肌酐升高2個月余，要求建立血管通路”收治本院腎內科。患者2個月余前因“反復關節痛、泡沫尿1年余”，當地醫院住院治療，診斷“尿毒癥”，予擴張血管、利尿、改善腎功能等治療，腎功能繼續惡化。1個月余前因服用別嘌呤醇后出現藥疹，表現為全身紅斑伴發熱。給予激素治療，皮疹好轉后停用激素，皮疹再發加重。有高血壓病史 2個月余。入院查體：慢性病容，口唇無紫紺，兩肺呼吸音清，未聞及明顯干濕羅音；腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，雙腎區無叩擊痛；全身彌漫性紅斑，輕度浮腫，紅斑表面糠皮樣鱗屑。診斷：慢性腎臟病5期、高血壓病、繼發性痛風及藥物超敏反應綜合征。

1.2 治療 3例患者血清送檢 HLAB*5801等位基因。病例1給予甲潑尼龍針40 mg靜脈滴注，2次/d，聯合血透2次，10 d后患者皮疹較前明顯消退，腎功能肌酐降至255 mol/L，尿素氮降至18.03mmol/L，甲潑尼龍逐漸規則減量，皮疹基本消退。病例2給予甲強龍針40mg靜脈滴注，每8小時一次，降壓、降血糖、強心、利尿、護胃及補鉀補鈣等對癥支持治療。患者皮疹消退緩慢，口腔糜爛加重，1周后加用人免疫球蛋白針5g靜脈滴注，2次/d，連用7 d。患者一般情況好轉，全身皮疹明顯消退，心肝腎等器官功能指標逐漸好轉，激素緩慢減量。病例3給予甲基強龍針40mg靜脈滴注，2次/d，聯合血透及其他對癥支持治療，皮疹好轉，腎功能指標下降。但拔除臨時血透管后，患者出現高熱，予亞胺培南西斯他丁針、卡泊芬凈針等抗感染治療及對癥支持治療，病情進一步惡化。

1.3 結果 3例 HLA-B*5801等位基因檢測結果均為陽性。2例表現為藥物超敏反應綜合征，1例表現為大皰性表皮壞死松解型藥疹。病例1和病例2經足量足療程糖皮質激素抗過敏治療及對癥支持治療后，皮疹消退，各項指標好轉，激素改為口服出院。病例3經激素抗過敏及血透等積極治療，皮疹好轉，但拔除臨時血透管后繼發感染，病情惡化，最終因“敗血癥、感染性休克、多器官功能衰竭”而死亡。

2 討論

別嘌呤醇及其代謝產物可抑制次黃嘌呤氧化酶，抑制尿酸合成，是治療痛風及高尿酸血癥的常用藥物。伴隨此藥的廣泛應用，出現了不同程度的藥物超敏反應，該藥引起的藥疹發病率為2%～5%[3]，少數患者會出現嚴重的皮膚不良反應，如重癥多形紅斑、藥物超敏反應綜合征和大皰性表皮壞死松解癥等重癥藥疹，病死率高達30%～50%[4]。別嘌呤醇藥疹在臨床上具有以下特點：（1）患者年齡大，病情重，伴隨的內臟損害多。本文中3例均伴有痛風、腎功能不全及高血壓病，其中1例還伴有糖尿病，還有1例有肝功能不全、糖尿病及房顫。（2）發病潛伏期長，藥疹潛伏期一般在4～20d內，而本文3例發病潛伏期均超過1個月。（3）病程長，易反復，病死率高。別嘌呤醇藥疹病程相對其他藥疹時間長，可能由于別嘌呤醇的結構與體內正常代謝產物次黃嘌呤和黃嘌呤相似，造成交叉過敏，以及老年人肝腎功能減退影響尿酸及別嘌呤醇的排泄，導致蓄積中毒反應。Sullivan等[5]則認為與遺傳有關的慢乙酰化的個體易造成藥物蓄積。因此，過敏和蓄積中毒反應使別嘌呤醇藥疹病情重，潛伏期長，病程遷延。本文3例中2例為藥物超敏反應綜合征，1例為大皰性表皮壞死松解型藥疹，均屬于重癥藥疹，符合上述特點，治療難度大，并發癥多，其中病例3最終因繼發敗血癥、多臟器功能衰竭而死亡。

早期、足量及足療程使用糖皮質激素是控制別嘌呤醇重癥藥疹的關鍵，但長期大量激素應用容易繼發感染、高血壓、糖尿病及水電解質紊亂等嚴重并發癥。因此，為了預防別嘌呤醇重癥藥疹的發生，在用該藥治療時，應從低劑量開始，密切觀察不良反應，出現過敏反應，及時停藥，盡早治療。

近年來，隨著HLA基因研究的發展，關于 HLA等位基因與藥物所致嚴重不良反應相關性的報道越來越多。很多研究表明，藥物所致嚴重不良反應與HLAB基因的單核苷酸多態性變異有關，且其關聯性具有種族特異性和專一性[6]。1989年，Chan等[7]首次報道了HLA與別嘌呤醇引起不良反應相關性的研究。2005年Hung等[2]發現在臺灣漢族人群中，別嘌呤醇引起的 SJS或 TEN患者攜帶HLAB*5801基因型為100%。在我國、韓國和泰國等國家也陸續證實別嘌呤醇引起的重癥藥疹與HLA-B*5801間存在關聯性[8-9]。羅陽等[10]發現別嘌呤醇引起的發疹型藥疹與HLA-B*5801間亦存在相關性。本文 3例別嘌呤醇重癥藥疹患者 HLAB*5801基因檢測結果均為陽性，亦說明HLA-B*5801等位基因陽性者服用別嘌呤醇后發生重癥藥疹的風險非常高。用藥前行HLA-B*5801等位基因篩查，不僅可以預防別嘌呤醇藥疹尤其重癥藥疹的發生，提高用藥安全，更可對別嘌呤醇重癥藥疹進行早期診斷，及時停藥，盡早治療，有助于減少并發癥，降低病死率。