產(chǎn)后甲狀腺炎的研究進展

彭春玲，羅蓉，余劍

產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT）是指婦女在分娩或者流產(chǎn)后1年內(nèi)發(fā)生的一種甲狀腺功能異常性疾病，屬于自身免疫性甲狀腺炎的一種類型，不包括妊娠前已經(jīng)確診的甲狀腺方面疾病。根據(jù)以往報道各地PPT患病率不同，英國16.7%，泰國1.1%，加拿大21.1%，中國大陸地區(qū)約為11.54%[1]。近年來PPT發(fā)病率有上升趨勢，本文就現(xiàn)階段對產(chǎn)后甲狀腺炎國內(nèi)外的研究做一綜述，旨在為臨床診療提供參考。

1 發(fā)病原因及發(fā)病機制

PPT發(fā)病的關鍵原因目前認為是妊娠期免疫耐受和產(chǎn)后的免疫反彈[2]。妊娠期之所以不發(fā)病是因為妊娠期的免疫耐受機制，而產(chǎn)后出現(xiàn)免疫反彈，導致免疫抑制作用消失，使甲狀腺過氧化物酶抗體（TpoAb）水平降至孕前水平或者升高；從而引起機體的免疫反應，甲狀腺濾泡細胞出現(xiàn)急劇破壞，使四碘甲狀腺原氨酸（T4）與三碘甲狀腺原氨酸（T3）一過性水平上升，還會導致有些孕前已經(jīng)存在但未表現(xiàn)出的甲狀腺炎被檢出。不僅TpoAb滴度、補體水平（C水平）、自然殺傷細胞（NK細胞）、自身免疫性T淋巴細胞、Fas系統(tǒng)和本病的發(fā)生相關；近些年的研究表明本病還與遺傳因素（如HLA-DR3、DR4及DR5陽性等）、環(huán)境因素（硒劑的缺乏、碘劑的過量攝入及吸煙等）、內(nèi)分泌因素和胎兒微嵌合體學說相關[3]。也有研究顯示產(chǎn)后高的瘦素水平亦與其相關[4]。

2 臨床診斷與鑒別診斷

PPT典型的臨床表現(xiàn)是在產(chǎn)后6周到6個月會出現(xiàn)短暫的甲狀腺功能亢進期（甲亢）。如患者感心情煩躁、易怒、心慌、手抖、多汗、食欲亢進及體質(zhì)量下降等，然后出現(xiàn)短暫的甲減期，患者會出現(xiàn)嗜睡、乏力、納差、體質(zhì)量增加、畏寒、皮膚干燥及便秘；有些僅表現(xiàn)為情緒低落、敏感多疑等精神癥狀，重則出現(xiàn)黏液性浮腫，產(chǎn)后1年左右多可恢復正常。部分病患僅在體格檢查時發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫大。實驗室檢查提示TPOAb和/或甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）陽性，雙側(cè)甲狀腺B超可表現(xiàn)為彌漫性或局灶性低回聲區(qū)[5]。甲狀腺攝131I率低于正常水平，提示本病是由于甲狀腺自身免疫破壞所致，而非甲狀腺腺體本身分泌過多甲狀腺激素；鑒于孕婦產(chǎn)后哺乳期，一般不做此項檢查，除非鑒別診斷困難。確診本病需甲狀腺穿刺病理活檢看到彌漫性或局灶性淋巴細胞浸潤；但不形成生發(fā)中心，沒有Hurthle細胞。

本病患者發(fā)現(xiàn)時可以表現(xiàn)為甲亢期或甲減期，應注意鑒別診斷，避免臨床漏診、誤診。（1）PPT甲狀腺毒癥期和產(chǎn)后初發(fā)的毒性彌漫性甲狀腺腫鑒別：后者甲狀腺攝131I率升高，而且促甲狀腺素受體抗體（TR-Ab）測定陽性，前者相反；甲狀腺B超后者一般表現(xiàn)為彌漫性甲狀腺腫、血流豐富。（2）PPT和席漢氏綜合征的鑒別：PPT甲減期表現(xiàn)為原發(fā)性甲減，TSH升高，且升高幅度明顯。席漢氏綜合征有產(chǎn)后大出血病史，甚則失血性休克，產(chǎn)后無乳，閉經(jīng)等表現(xiàn)，從而出現(xiàn)繼發(fā)性甲減，TSH下降、正常，有20%患者表現(xiàn)為輕度升高，一般不超過20mIU/L；同時伴隨其他垂體激素下降，尤其是TSH升高的這部分患者注與PPT甲減期鑒別，容易誤診。（3）PPT和橋本甲狀腺炎的鑒別：一般根據(jù)病史、超聲檢查、化驗結(jié)果可以鑒別此兩類疾病，難以鑒別時可以進行甲狀腺細針穿刺細胞學檢查，橋本甲狀腺炎病理提示有淋巴細胞浸潤，而且有生發(fā)中心形成。PPT還要和產(chǎn)后精神類疾病進行鑒別，丹麥的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后初發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病與精神障礙有明顯相關性，但具體機制尚不清楚[6]。

3 臨床治療

本病本身有一定的自限性，診斷明確的前提下，如果病情較輕，癥狀不明顯，可不予藥物治療。癥狀明顯者給予相應的藥物對癥治療。根據(jù)患者所處疾病階段選擇適宜的治療方案。甲狀腺毒癥期囑患者低碘飲食，使用 受體阻滯劑改善臨床癥狀，要注意藥物使用盡量劑量小，療程短，但不主張給予抗甲狀腺藥物治療。甲減階段需要短期補充左甲狀腺素（L-T4）治療至產(chǎn)后1年，然后停藥觀察；若再次出現(xiàn)甲減需長期服用 LT4，如果發(fā)展為永久性甲減則需要終身激素替代治療[7-8]。產(chǎn)后患者可以正常哺乳的情況下，按正常成人甲減控制目標用藥，待停止哺乳時再試行停藥觀察。如果患者發(fā)現(xiàn)已經(jīng)懷孕或者計劃再次妊娠的婦女，不應減少L-T4的劑量，更不能嘗試停藥，而應該按照備孕期及妊娠期甲減控制目標治療。

4 防治

PPT患者永久性甲減發(fā)生率為20%～40%[9]，其發(fā)展為甲減與甲狀腺過氧化物酶抗體持續(xù)高滴度、促甲狀腺素較高水平、PPT甲減期持續(xù)時間長、甲狀腺B超顯示明顯的持續(xù)性低回聲區(qū)域相關，還與孕婦高齡、多次妊娠有關。PPT不僅會引起永久性甲減，需終身服藥替代治療，給患者造成很大困擾；而且影響再次妊娠孕婦及胎兒的身心健康。早期發(fā)現(xiàn)早期治療PPT尤為重要，2012年我國指南推薦PPT患者需要在發(fā)病后8年內(nèi)每年檢查TSH，早期發(fā)現(xiàn)永久性甲減并且給予治療[7]。2017年美國甲狀腺協(xié)會指南（ATA）推薦，產(chǎn)后每年都要復查血清TSH水平[8]。既往已有多項研究表明，孕早期TpoAb與TgAb陽性不僅對母嬰結(jié)局有影響，而且會增加PPT患病率[1，10]。2017年ATA指南指出：建議將妊娠早期TSH參考值上限定為4.0mIU/L，此后臨床上對TPOAb、TGAb陽性合并TSH大于妊娠期特異參考范圍的孕婦采用 LT4替代治療，這是基本無爭議的，但是對于TPOAb、TGAb陰性，達到妊娠期亞甲減診斷指標的患者是否需要 L-T4替代治療是有爭議的。雖然有研究表明妊娠期和產(chǎn)后使用 L-T4替代治療可以預防PPT[11]，但是也有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期曾經(jīng)使用 L-T4替代治療過的孕婦容易患PPT[12]；出現(xiàn)上述情況考慮與甲狀腺自身免疫有關。孕期因為免疫抑制使孕婦需要 L-T4的替代治療從而達到妊娠期甲狀腺功能的控制目標，然而產(chǎn)后免疫抑制的解除使得孕婦甲狀腺功能得以恢復，甲狀腺功能維持在一個新的水平；所以妊娠期如何合理使用 L-T4的替代治療有待臨床上進一步研究。目前關于PPT防治，包括妊娠期補充碘劑[13]、硒制劑[14]、魚油[15]和產(chǎn)后補充魚油、25-羥維生素 D[16]等，但仍缺乏更多的臨床研究證明其利弊。

綜上所述，PPT重在如何防治，如何早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，以減少不良結(jié)局的發(fā)生。隨著對甲狀腺疾病及其對母嬰不良結(jié)局影響的認識，越來越多的孕婦于妊娠期首次啟用 L-T4替代治療，但是對于其產(chǎn)后管理仍處于摸索階段，這其中包括甲減初診時的嚴重程度，妊娠期為保證正常甲狀腺功能所需L-T4的最大替代劑量以及甲狀腺抗體的變化情況等，產(chǎn)后是否會因為孕期LT4的替代治療從而導致PPT的發(fā)生仍需要更多臨床資料積累總結(jié)經(jīng)驗，需要更多的臨床研究以達到最好的母嬰結(jié)局，從而更好地控制PPT的發(fā)生。