初治青少年急性早幼粒細胞白血病使用成人方案的療效分析

張碧波，陸瀅

急性早幼粒細胞白血病（APL）是一種有著特異基因PML-RAR融合基因或染色體核型改變t（15；17）的特殊類型急性白血病，臨床表現兇險，起病及治療過程中容易發生出血和感染而引起死亡。由于誘導治療中維甲酸（ATRA）及亞砷酸（As2O3）的使用，近年來APL的預后明顯改善，但是對于部分高危患者，疾病緩解后還是容易復發。青少年APL患者高白細胞比例高，長期治療出現臟器損害的可能性大。筆者給予33例青少年APL患者ATRA聯合As2O3誘導治療，以及包含蒽環類藥物的鞏固維持治療，并與同時期成人患者進行比較，以探究成人方案對青少年APL的療效，報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取寧波市鄞州人民醫院2005年1月至2015年11月住院的初診青少年APL患者33例，其中男23例，女10例；年齡12～18歲，平均（16.06±1.71）歲。同時期成年患者74例，其中男29例，女45例；年齡19～81歲，平均（38.54±16.33）歲。均符合相關診斷標準[1]，患者入院前未接受任何治療，肝腎功能正常，無重要臟器如心肺的并發癥。

青少年組中位白細胞（WBC）2.3×109/L；中位血小板（PLT）20×109/L；基因亞型L型17人，S型16人；根據文獻[2]對患者進行危險分層：低危（WBC≤10×109/L，PLT＞40×109/L）5例，中危（WBC≤ 10×109/L，PLT≤40×109/L）20例，高危（WBC＞10×109/L）8例。成人組APL中位WBC3.05×109/L；中位PLT 24.5×109/L；基因亞型L型45人，S型29人；低危19例，中危32例，高危23例。兩組基礎資料差異無統計學意義（＞ 0.05）。

1.2治療方法 （1）誘導緩解治療：患者均接受口服ATRA聯合As2O3誘導緩解治療。ATRA 25 mg· m－2· d－1，分3次口服，直至完全緩解；As2O30.16 mg · kg－1· d－1，靜脈滴注，直至完全緩解。誘導期間給予高三尖酯堿（HHT）1～3 mg/d，開始使用時間為白細胞計數超過 5×109/L，在白細胞計數小于20×109/L且逐漸下降時停用，一般用藥3～10 d。鞏固維持治療：誘導緩解后中低危患者給予去甲氧柔紅霉素（IDA）8 mg · m－2· d－1×3 d，高危患者同時加用阿糖胞苷（Ara-c）100 mg·m－2·d－1×7 d，第2個月均口服ATRA 2周，第3個月均給予As2O30.16 mg·kg－1·d－1×28d，每輪為 1 個療程，連續 3 年左右，第1、2、3年各療程間隔分別為1、2、3個月，總計8個療程。（2）中樞神經系統白血病的防治：在誘導緩解后開始接受預防性鞘內注射。地塞米松5 mg，阿糖胞苷30mg/m2，甲氨蝶呤10～15mg，中低危者至少6次，高危者至少8次。（3）支持治療：血小板＜50×109/L者輸注新鮮血小板，有凝血功能障礙者給予新鮮冰凍血漿等，監測出凝血功能直至凝血功能正常；懷疑感染者立即送檢相關分泌物培養和血液培養，同時給予足量廣譜抗生素控制感染，取得藥敏結果后調整抗感染治療方案；As2O3治療時監測肝腎功能、電解質、心電圖；出現分化綜合征則暫停ATRA、As2O3，并給予糖皮質激素，病情緩解后繼續治療。

1.3觀察指標 隨訪至2017年10月。復發率為治療過程中復發患者例數與隨訪總例數的比值，總體生存時間（OS）為自確診之日至死亡或者隨訪截止時間。非復發生存時間（RFS）為從取得完全緩解時間至隨訪結束、復發或者其他疾病引起死亡的時間，療效及復發的判斷依據文獻[1]。患者在入院時和緩解后監測骨髓染色體和PML/RAR融合基因，獲得完全緩解后每 3個月復查 1次骨髓PML/RAR融合基因至治療結束后2年。

1.4統計方法 應用SPSS19.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用 檢驗；計數資料比較采用2檢驗，Kaplan-Meier（K-M）生存曲線進行生存分析。＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

青少年組和成人組緩解率分別為96.97%和95.95%，未緩解的原因主要為早期死亡。誘導治療期間出現腦出血或者重癥肺炎死亡4例，青少年組1例，成人組3例。另有1例成人組患者因緩解后白血病復發、顱內出血死亡。

除誘導治療期間死亡患者外，其余患者定期隨訪，隨訪時間33～221個月，中位隨訪時間85個月，青少年組患者均完成8個療程化療，成人組有3例患者僅完成7個療程化療，其余71例患者均完成8個療程化療。所有患者均持續進行PML/RAR融合基因監測，治療3個月后 PML/RAR融合基因均轉陰，最終青少年組有2例患者復發。2例患者分別于第1次緩解后8個月和10個月出現骨髓復發，給予As2O3再次誘導治療后緩解，此后未再復發。成人組有1例患者緩解后56個月骨髓復發，給予ATRA聯合As2O3再次誘導治療后緩解，但隨后又出現中樞神經系統白血病，治療效果差，最終全面復發，出現顱內出血死亡。兩組患者緩解后鞏固治療期間未發生敗血癥等嚴重感染，同時所有隨訪的患者未出現遠期毒副作用。

青少年組和成人組患者K-M生存曲線估測的5年OS均未達到，5年總體生存率分別為（96.9±3.1）%和（95.9±2.3）%，進入完全緩解患者的5年非復發生存率分別為（93.6±4.3）%和（98.2±1.8）%，兩組差異均無統計學意義（=0.531、0.199）。

3　討論

青少年APL患者由于病例少，沒有治療方面相關的研究，故治療上多采用成人APL的治療方案。與成人類似，青少年患者誘導治療期間也容易嚴重出血、感染而危及生命，但一旦緩解則可長期存活。目前國內外通過臨床試驗均提出中低危APL誘導方案可使用ATRA聯合As2O3[3-4]，該方案具有毒性低、依從性好及緩解率高的特點，本院將此方案推廣至所有APL患者，甚至高危患者。本文33例青少年APL患者使用該方案除了1例早期腦出血外，緩解率達到 96.97%，早期病死率小于5.66%，且緩解的患者均長期存活，復發率小于其他報道[2]，與成人無差異。

在鞏固維持治療中交替使用ATRA、蒽環類藥物、As2O3，大大降低了藥物毒性，避免長時間骨髓抑制，粒細胞缺乏繼發感染的風險明顯下降，所有鞏固維持治療的青少年患者未發生敗血癥等嚴重感染，同時所有隨訪青少年患者未出現重要臟器的遠期毒副作用。

為了維持療效，避免白血病復發，在維持治療中加用Ara-c，對青少年意義更大，但長期以來意見不一致。有研究明確建議在高危患者中加用中大劑量Ara-c，而中低危患者并不需要[5-6]。本文僅在高危患者中加用標準劑量 Ara-c。不過使用中大劑量Ara-c后，患者的感染風險明顯增加，因此使用劑量和療程應個體化。歐洲白血病網建議在年輕高危APL患者的鞏固維持治療中，至少給予1次中大劑量Ara-c[7]。建議在今后的年輕高危APL患者特別是青少年患者的鞏固維持中加用1～2個中大劑量Ara-c療程。

綜上所述，ATRA、蒽環類藥物聯合As2O3治療方案同樣適用于年齡≥13歲，＜18歲的初治青少年APL患者，該方案的療效并不遜色成人。因本院條件所限，病例量少，故該結論尚需前瞻性、大樣本、多中心臨床試驗證實。

參考文獻：

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[7]Sanz MA,Grimwade D,Tallmann MS,et al.Management of acute promyelocytic leukemia:recommendations from an expert panel on behalf of the EuropeanLeukemiaNet[J].Blood,2009,113(9):1875-1891.