姜黃素逆轉腫瘤多藥耐藥機制的研究進展

常 娜，王小平，胥 冰

（陜西中醫藥大學分子病理學研究室，陜西 咸陽 712046）

2015年中國腫瘤統計數據顯示，癌致死率已達164.35/10萬[1]，是導致中國人口死亡的首因。抗癌一直是醫學界的難題，尤其多數腫瘤都很難及時診斷，發現時已進入中晚期，化療在此時就顯得尤為重要。然而有些病人的化療效果并不好，這是由于機體易對化療藥物產生多藥耐藥[2-3]所致。多藥耐藥（MDR）是指機體對某一種藥物產生耐藥，同時也對某些作用機制完全不同的抗癌藥也產生耐藥性。姜黃素（Cur）是一類植物源提取物，有著高效安全、抗癌譜廣等優點，近年來越來越多的研究[4,6-7]表明，姜黃素可以作為化療增敏劑，從多種途徑逆轉腫瘤。筆者就姜黃素通過阻斷各種介導MDR的途徑，從而逆轉腫瘤多藥耐藥的機制作一綜述。

1 轉運蛋白介導的MDR

1.1 P 糖蛋白 P 糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一種“藥物泵”蛋白，可以將藥物泵出細胞膜外，這樣就減輕了細胞內藥物的毒性，降低了癌細胞對化療藥物的多藥耐藥[5]。比如：姜黃素與紫杉醇（Taxol）聯合應用于食管癌 Eca-109細胞[6]，將20 μmol/L Cur作用于耐藥細胞，24 h 后P-gp表達明顯減少，Rho123作為P-gp的作用底物，常以此評估P-gp泵外排藥物的功能，結果發現隨著Rho123濃度的增高，腫瘤細胞 P-gp表達就會降低，說明Cur可以抑制耐藥細胞膜上的P-gp的表達，減弱其外排Taxol的能力，這樣就增加了耐藥細胞對Taxol的吸收，進而就加強了Taxol對食管癌細胞的殺傷力。WANG等[7]將Cur作用于Taxol耐藥的乳腺癌中，有效的抑制了P-gp 的表達，進而加強了Taxol靶向化療作用。

1.2 肺耐藥蛋白 肺耐藥蛋白（lung resistance protein，LRP）可以和進入到細胞質內的藥物結合，這樣就使藥物不能有效的和細胞核上的靶點結合，然后再通過胞吐作用或者直接將藥物轉運出胞外，LRP的高表達會使卵巢癌細胞[8]產生多藥耐藥。另外與原發性食管癌相比，已經發生轉移的食管癌LRP的表達更加明顯，這也能說明LRP的高表達介導了食管癌的多藥耐藥[9]，由此可見通過抑制LRP的表達可以逆轉腫瘤多藥耐藥。

1.3 多藥耐藥相關蛋白 多藥耐藥相關蛋白（multidrug resistance associ-ated protein，MRP）可以將帶負電荷的藥物排出細胞外，這和P-gp藥泵功能相似，這樣就會減少細胞內的藥物含量，MRP的過表達會形成腫瘤多藥耐藥[10]。Cur與吉西他濱聯合作用于移植胰腺癌BXPC-3 細胞的小鼠[11]，發現聯合用藥組的腫瘤的重量明顯小于單用藥組，這可能是Cur下調了MRP1、MRP5及mRNA的表達，加強了吉西他濱對癌細胞的作用引起的。由此表明姜黃素可通過抑制MRP基因外排藥物的功能，使癌細胞內化療藥物濃度得到提高，從而逆轉多藥耐藥。

2 凋亡基因介導的MDR

2.1 Survivin Survivin是目前發現的最強的凋亡抑制基因，在大多數癌中都會有特異性的表達，正是由于其強大的凋亡抑制能力與多藥耐藥聯系緊密，因此是近年來醫學界的研究熱點，Cur可以通過抑制 Survivin的表達從而逆轉多藥耐藥[12-13]，比如Cur通過抑制Survivin 的表達，降低 Bcl-2/Bax 比例而增加HepG2 細胞對順鉑的敏感性[14]。

2.2 P53 P53是存在于正常人體細胞核內的一類抑癌基因，參與細胞的增殖、修復、甚至凋亡，但一旦P53發生突變，細胞的凋亡調控力就會產生障礙，甚至癌變[15]。P21位于P53的下游，與P53共同修復受損的基因，降低受損DNA的復制概率，從而防止癌變[16]。Cur通過促進P53、P21的表達，降低Bcl-2 /Bax的比值來加強肺癌細胞對放療的敏感性[17]。SEN等[18]研究發現Cur可以破壞突變型P53的內部結構，這樣就增強了野生型P53的基因修復能力以及發揮誘導凋亡的能力，引起腫瘤細胞死亡，并以該方式逆轉腫瘤多藥耐藥。

2.3 Bcl-2 Bcl-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）是一類凋亡調控因子，在正常細胞內Bcl-2是低表達，而在腫瘤細胞內是高表達，因此通過調節Bcl-2的值可以影響細胞的凋亡和增殖，甚至對形成腫瘤及腫瘤的多藥耐藥也有影響。Cur可以逆轉肝癌細胞對化療藥物的多藥耐藥[19]，該機制即是通過抑制Bcl-2的表達及其他基因產物所致。Cur可以通過下調Bcl-2、CyclinD1增強白血病干細胞對柔紅霉素的敏感性[20]。

2.4 NF-κB NF-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）是一種核轉錄因子，可以調控細胞內多種基因的表達，一旦失去了其對細胞的調控力，就會使機體在致癌因素下失去對細胞增殖的控制從而發展為癌，也會影響腫瘤細胞對化療藥物的吸收[21]，NF-κB的活化在癌癥的發展及對化療藥物的多藥耐藥很關鍵[22]。Cur可以有效地使乳腺癌細胞對5-FU敏感，從而降低其毒性和耐藥性，機制可能是通過調節NF-κB的活化，抑制其上游的胸苷酸合成酶（TS）引起的[23]。

3 酶系統介導的MDR

3.1 半胱天冬酶（Caspase-3） Caspase-3屬于細胞凋亡分子，一般情況下是沒有活性的，但是活化后的Caspase-3可以引起細胞發生凋亡[24]，Caspase-3酶活性有可能改變腫瘤細胞的多藥耐藥[25]。將Cur作用于結腸癌耐藥細胞[26]，發現單用Cur組明顯比單用5-FU組Caspase-3 酶活性高，而Cur聯合5-FU組發現Caspase-3酶活性比單用藥組之和還高，這說明5-FU組或許會抑制Caspase-3酶活性，而Cur可以促使Caspase-3酶活性釋放，誘導更多的結腸癌耐藥細胞凋亡。

3.2 環氧合酶2 環氧合酶2（cyclooxygenase，COX-2）在正常人體內鮮有表達，而在一些炎性疾病中COX-2表達增高，在多種癌中，COX-2均有一定的表達。比如：COX-2在食管癌中的含量明顯要比正常組織的高[27]，而且COX-2的代謝物PEG-2也明顯比早期食管癌組織的含量高，這表明COX-2表達過多會使癌癥惡化，有可能參與了多藥耐藥。吳濤等[28]用Cy3熒光染色法發現Cur能明顯下調COX-2從而阻止膠質瘤細胞的增殖和侵襲。

4 結語

近年來，由于人類身處環境的破壞加上本身的工作所帶來的心理壓力，患癌率每年都處上升趨勢，化療在抗癌過程中極其重要，然而化療藥大多具有神經毒性且易造成肝腎損傷、胃腸道損害。與以往的逆轉藥相比，姜黃素有著容易獲得、毒副作用小、療效好的優勢，且在逆轉腫瘤多耐多藥的同時還具有抑制腫瘤細胞增殖和轉移，誘導其凋亡等特點。因此，姜黃素可以聯合化療藥物抗癌，降低癌細胞對化療藥物的多藥耐藥，相信在未來很長時間姜黃素在臨床治療疾病過程中必然會得到很好的應用。