C反應蛋白與結直腸腫瘤關系的研究進展

朱正威，金黑鷹

(1. 南京中醫藥大學,江蘇 南京 210029；2. 江蘇省第二中醫院，江蘇 南京 210029)

據估計,2015年我國結直腸癌(CRC)發病率已居惡性腫瘤的第4～5位,病死率位居第5位[1],嚴重威脅著人類的健康。早在200多年前，學者們開始認識到炎癥與腫瘤的關系[2]，包括胃癌、胰腺癌、肝癌、CRC等，從而引發了兩者關系研究的熱潮，并取得巨大的研究成果[3-4]。目前，炎癥在許多惡性腫瘤形成和演進過程中的作用已得到廣泛認可，可能機制主要是通過各種途徑釋放活性氧、促進血管生成、降解組織器官、誘導細胞增殖、抑制細胞凋亡等。而C反應蛋白(CRP)作為炎癥標記物，其是否具有預測CRC作用引起了筆者的關注，本文將依據現有的證據對CRP與CRC的關系作一綜述。

1　CRP的發現和合成

CRP是急性時相反應蛋白之一，在機體遭受炎癥、嚴重創傷、感染、心肌梗死、腫瘤時，在細胞因子白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等的刺激下，由肝上皮實質細胞快速合成，其在外周血濃度能急劇上升[5]。此外，也可在其他組織局部，如神經細胞、單核細胞、淋巴細胞內合成[6]。CRP表達的調控主要在轉錄水平上運行的，C/EBP家族是CRP表達的主要誘導因子，此外還有STAT3 蛋白、Rel蛋白等[7]。CRP的生物學作用主要表現在參與機體的防御功能和限制補體激活后的炎癥反應所帶來的破壞性[8]。

2　CRP與腫瘤發生發展的可能機制

2.1雙向作用CRP在肝臟的合成由IL-6誘導，并且IL-1β起協同作用[9]。而IL-6作為一個多效性炎性細胞因子，在腫瘤微環境中發揮了相對獨立的作用：①IL-6在體外可以刺激多數腫瘤細胞的生長，腫瘤細胞自分泌大量IL-6，進而促進自身增殖，研究發現，許多癌癥患者血清中可以檢測到高水平的IL-6[10]；②IL-6可以增加巨噬細胞對腫瘤細胞的殺傷活性，并且，IL-6還可以刺激CRP在肝臟的合成，并輔助其與腫瘤細胞上的磷脂相結合激活經典的C1q途徑，作為調理素，導致腫瘤細胞的溶解。Kudo等[11]發現CRP可能是通過抑制上皮間質轉化(EMT)來預防癌癥進展。

2.2單核苷酸基因多態性的作用CRP基因位于染色體1q21-1q23，到目前為止，已經發現有29個單核苷酸多態性(SNPs)的CRP基因。其主要作用是顯示血液中CRP的濃度[12-14]。Geng等[15]的研究數據表明，CRP基因的遺傳多態性可能會影響癌癥的發展，雖然其機制尚不明確，但其發現，rs1800947基因型顯著增加患癌風險，特別是大腸癌。在Nimptsch的研究中[16]，利用多個CRP基因變異作為變量檢測CRP與結腸癌風險之間的因果關系時發現，rs1205、rs1800947[17]、rs3093077基因型與CRP濃度顯著相關，其研究也證實了升高的CRP水平可能在CRC的病因中發揮直接作用。Zhang[18]的一項薈萃分析顯示1059G/C和1846G /A基因型可能是CRC的發生發展的危險因素。

3　CRP對CRC的診斷

3.1單一檢測血清CRP水平的升高在惡性疾病的診治中顯示了其不可忽略的臨床重要性。段麗祥[19]測定惡性腫瘤患者、良性腫瘤患者和炎性包塊患者及健康人的CRP水平，并對測定結果進行回顧性分析。結果惡性腫瘤組組的CRP陽性率為55.0%，明顯高于健康人的5.0%，差異有顯著統計學意義；王志剛等[20]對200例結腸癌患者進行CRP檢測, 并對200例健康志愿者進行了CRP檢測,在結腸癌患者中CRP升高者182例(91%),而在健康志愿者中CRP升高者僅58例(29.0%)，癌癥組CRP水平明顯高于對照組。

3.2聯合檢測也有不少學者將CRP與其他腫瘤指標聯合檢測，從而判定其對腫瘤的診斷價值。喬慶紅等[21]發現CEA、ESR、CRP聯合檢測可提高消化道惡性腫瘤患者的檢出率,可作為臨床篩選消化道惡性腫瘤的有用指標。張梁等[22]認為檢測CRP在鑒別診斷腸道惡性疾病與良性疾病方面有一定的價值，并且聯合檢測CEA、CRP兩者總陽性率高于單項測定的陽性率,在診斷、治療監測、判斷預后等方面具有顯著的互補性。周賢友等[23]認為CA724、CEA和CRP三者聯合檢測敏感性顯著高于單一指標檢測，因此血清CA724、CEA和CRP定量聯合檢測有助于提高胃腸道惡性腫瘤診斷的敏感性和有效性。高秀展[24]發現,將CRP 與CEA、CA19-9等聯合檢測可提高消化道腫瘤的陽性診斷率。王韶華等[25]回顧性分析180 例大腸癌、84例大腸腺瘤、36例腸鏡正常者CRP和腫瘤標志物表達結果。CRP和CEA、CA12-5、CA19-9在大腸癌組表達強度和陽性率明顯高于大腸腺瘤組和腸鏡正常組(P<0.05)。因此他認為CRP對大腸癌早期診斷具有臨床價值,臨床醫生不應忽略CRP持續升高患者在排除其他升高原因后有潛在腫瘤的可能性,應盡早作進一步檢查。

3.3臨床分級王韶華等[25]的分析還指出大腸癌組內CRP和CEA、CA12-5、CA19-9的表達為Ⅲ、Ⅳ期>Ⅰ、Ⅱ期(P<0.05),陽性率為Ⅲ、Ⅳ期>Ⅰ、Ⅱ期(P<0.05),大腸癌Ⅰ、Ⅱ期CRP陽性率高于CEA、CA12-5、CA19-9的陽性率。因此，CRP是一個敏感且容易檢測到的血清標志物，可以讓患者有更好的臨床分級。

4　CRP與結直腸腫瘤的預后

4.1對并發癥的影響結直腸腫瘤術后并發癥是一個不可回避的問題，目前手術的并發癥主要有術后感染、吻合口瘺、吻合口狹窄、出血等。McSorley等[26]的研究發現結直腸腫瘤術后第2，3，4天的血清CRP濃度與并發癥的嚴重程度有直接關系。Fujii等[27]認為結直腸癌術后炎癥反應可導致腸粘連，進而發展成為腸梗阻，而他們的研究則提示術后CRP單獨升高并不能夠作為腸梗阻的判斷依據。Zawadzki等[28]做了一項前瞻性試驗，發現結直腸腫瘤根治術后聯合檢測CRP和降鈣素原(PCT)能有效預防吻合口瘺的發生。而McDermott等[29]在研究中也提到，術后3～5 d CRP超過150 mg/L是發生吻合口瘺最敏感的指標，Kostic等[30]認為術后第5天如若患者CRP仍高于139 mg/L,應該高度懷疑并發癥的產生，尤其是吻合口瘺。

4.2對營養狀況的影響Sonoda等[31]的研究顯示,CRP水平與術后血清白蛋白濃度相關，術后第3天的CRP水平用來預測術后第7天低白蛋白血癥的發生可能是有意義的。這一結果表明,術后第3天的CRP值在對于早期開展營養支持可能是一個有價值的指標。

4.3對生存率的影響Shibutani等[32]認為結直腸癌術前的CRP水平是評價預后的一個簡便而有效的生物學預測指標。Ikeguchi等[33]對50例不可切除的結直腸腫瘤患者展開調查，分別檢測血清中CRP、ALB、NLR和CEA，當患者CRP≥1.0 mg/dL,ALB 3.5 g/dL,NLR≥5,和CEA≥10ng/mL,其平均生存時間遠低于其他患者。Lumachi等[34]為所有腸癌患者定量檢測血清CRP，其結果發現Ⅲ期患者和亞組CRP<3 mg/L比Ⅳa期患者和亞組CRP≥3 mg/L有更長的生存期。但是Vander Stok等[35]則做了一項關于結直腸腫瘤肝轉移患者術后生存率的研究，他認為術后CRP高表達組和中低表達組的總體生存率無明顯差異，因此，用CRP來顯示術后機體的炎癥反應對結直腸腫瘤肝轉移患者的生存率無診斷價值。

5　非甾體抗炎藥與結直腸腫瘤

腸道炎癥與結直腸腫瘤的關系日益得到證實，尤其是潰瘍性結腸炎，因慢性炎癥刺激，常發生腸道上皮增生，使腺病性息肉形成，進而發生癌病。那么抗炎藥是否可以在消炎的同時也可以預防或減少CRC的發生呢？目前研究較多的是非甾體抗炎藥(NSAIDs)，王蔚虹等[36]系統回顧了評價NSAIDs與結直腸息肉危險性的臨床及流行病學研究，證實了NSAIDs能減少大腸腺瘤性息肉的發生，從而減少結直腸癌的發生。另外許多研究均證實代表藥阿司匹林有預防或降低結直腸癌發生的風險[37-39]，尤其是PIK3CA突變[40]的結直腸癌患者。但是對于阿司匹林帶來的出血及其他風險與獲益，是很難準確評估的，需要具體化處理。

6　結　　語

隨著對CRP與CRC關系研究的深入, 我們將越來越了解兩者之間的關系,但應注意CRP的測定受多種因素影響，并不能單一依靠CRP來確診結直腸癌，因此需結合患者的實際情況，適時合理的應用該指標來指導臨床工作。