老年人急性上消化道出血的診斷及藥物選擇

梁 凱，王迎春（大連大學附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧大連116001）

急性上消化道出血（AUGIB）是消化科最常見急癥之一，而年齡與上消化道出血密切相關，年齡越大，出血的程度越重、預后越差、病死率越高[1-2]。由于我國人口老年化加劇，上消化道出血老年患者比例顯著增加。而且與其他年齡段人群相比，老年人因心腦血管疾病高發(fā)及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術的廣泛應用，多有長期服用抗血小板、抗凝藥，導致抗栓治療相關上消化道出血事件顯著增加。老年人機體衰弱，合并有其他基礎疾病，對缺血耐受性差，更容易出現(xiàn)多器官衰竭，預后較差，再出血及死亡風險增加[3]。因此，對老年人AUGIB需要迅速、準確而規(guī)范地診斷和治療。

1 老年人AUGIB的獨特性

1.1 伴隨疾病、預后及病死率 老年人身體功能逐漸衰退，伴隨高血壓、糖尿病、心血管疾病等多系統(tǒng)疾病概率增加。心腦血管意外、多器官功能障礙、嚴重心理應激會導致急性黏膜病變、應激性潰瘍而并發(fā)出血[4]，而出血又使心腦血管疾病患者死亡風險升高[5]。且老年患者合并心腦血管意外、肝腎功能不全、呼吸衰竭等情況將影響AUGIB的治療方案、療效及損傷組織的自我修復能力，這些使得老年患者預后差，再出血發(fā)生率、病死率高[3]。

1.2 AUGIB的病因 近年來，上消化道出血的病因較傳統(tǒng)病因發(fā)生明顯變化，食管靜脈曲張、藥物、胃腸吻合口、胃鏡及經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術（ERCP）治療等導致出血明顯增多[6]。與其他年齡段人群比較，老年人上消化道出血病因無顯著差別，然而，各病因的發(fā)生率卻存在較大的區(qū)別。老年人幽門螺桿菌（Hp）感染率增加，消化道黏膜細胞代謝水平降低，屏障功能減弱及黏膜修復能力不足，消化性潰瘍明顯高發(fā)。KAWAGUCHI等[7]回顧分析了504例上消化道出血老年患者，消化道潰瘍比例達60%，其中又以胃潰瘍多發(fā)（41%）。另外，由于人口老齡化，老年病例增多，消化道腫瘤、食管胃底靜脈曲張破裂也成為該人群AUGIB的常見病因[8]。

1.3 藥物性消化道出血 冠心病是老年人常見病，抗栓藥物廣泛用于其治療與預防，因此，老年人多有服用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗栓藥物史。我國老年人用藥比例（24.55%）顯著高于其他年齡段人群（2.67%）[9]。氯吡格雷和阿司匹林是導致藥物相關性潰瘍及上消化道出血的最常見藥物[10]，其主要機制是損害胃腸道黏膜、減少前列腺素生成而影響?zhàn)つさ男迯汀⒁种蒲ㄐ纬伞OCOGLU等[11]研究提出，老年人服用NSAIDs和（或）阿司匹林引起上消化道出血的發(fā)生率與青年人無明顯差異，但其療程長，預后較差。因此，對老年患者仔細采集病史及用藥史，對服用抗栓藥物的老年人需警惕上消化道出血風險。

1.4 上消化道相關手術出血 由于內(nèi)鏡技術的發(fā)展及內(nèi)鏡下治療廣泛開展，內(nèi)鏡下治療導致上消化道出血發(fā)生率明顯增多，如胃黏膜病變內(nèi)鏡黏膜下剝離術（ESD）、內(nèi)鏡乳頭括約肌切開術（EST）等，其引起消化道出血發(fā)生率分別可達到 0.6%～22.1%[12]、4.5%～10.4%[13]。胃ESD后出血主要為手術損傷及人工潰瘍形成，EST并發(fā)出血主要表現(xiàn)為十二指腸乳頭切開、撕裂出血。汪潤芝等[13]對383例ERCP患者并發(fā)上消化道出血病因的研究提出，應用阿司匹林/氯吡格雷是引起ERCP后上消化道出血的獨立危險因素。另外，并發(fā)出血風險還與技術條件、手術者經(jīng)驗、患者身體狀況等密切相關。

2 AUGIB診斷

2.1 根據(jù)臨床表現(xiàn)初步診斷 嘔血與黑便是AUGIB的特征性表現(xiàn)，對其具有初步診斷價值。當胃內(nèi)積血超過250 mL則表現(xiàn)為嘔血。而出血較少時，可只出現(xiàn)黑便，甚至無肉眼可見的顏色改變。另外，應用特殊藥物（如鉍劑）、食物（帶色食物、動物血液類食品）也可出現(xiàn)黑便，需要與之鑒別。而老年人，尤其有糖尿病和（或）服用NSAIDs、利尿劑者，因胃腸功能紊亂多有便秘，也可表現(xiàn)為黑便，誤導判斷，因此，需要結合大便隱血試驗明確。另外，AUGIB常伴隨腹痛，疼痛特點有助于判斷病因。老年患者腹痛癥狀多不明顯或無腹痛，這可能與年齡、神經(jīng)感覺減退、服用NSAIDs而表現(xiàn)不明顯有關，或被其他嚴重疾病癥狀掩蓋。故需全面詢問患者病情，對有上消化道出血危險因素的患者密切觀察。失血量較多時，可出現(xiàn)周圍循環(huán)衰竭癥狀，如頭暈、乏力、心慌，嚴重時甚至暈厥、休克，這有助于評估出血量及病情程度。老年患者由于身體各項功能虛弱，機體承受打擊能力下降，對缺血耐受差，因而癥狀較普通人群明顯，同時，其伴隨心腦血管疾病、糖尿病、肝腎功能不全等其他系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)上述癥狀。故對這些老年患者需要及時篩查，明確病因。

2.2 實驗室檢查指標診斷

2.2.1 血常規(guī)改變 急性出血早期可無明顯變化甚至表現(xiàn)為濃縮，而僅有部分癥狀體征，如心率加快、血壓降低等。數(shù)小時后，由于組織液回流入血及臨床靜脈補液，循環(huán)容量擴充，促使血紅蛋白濃度、紅細胞計數(shù)、血細胞比容持續(xù)降低。老年人因腫瘤消耗、營養(yǎng)吸收不良也有慢性貧血。因此，需要動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)改變，輔助診斷出血及判斷是否持續(xù)出血。

2.2.2 氮質(zhì)血癥 上消化道出血導致血漿蛋白進入小腸，經(jīng)腸道降解后進入循環(huán)，使得血尿素氮升高，即腸源性氮質(zhì)血癥，另外，循環(huán)血容量下降引起腎功能不全甚至失血性多器官衰竭導致腎衰竭，也將加劇氮質(zhì)血癥。而老年患者機體應激能力差，更容易發(fā)生多系統(tǒng)功能衰竭。KUMAR等[14]認為，出血患者1 d內(nèi)尿素氮水平的變化與患者預后有密切關系，監(jiān)測尿素氮水平對老年人AUGIB診斷及預后判斷有一定價值。

2.3 胃鏡 根據(jù)病因，AUGIB由食管胃底靜脈曲張性出血（EVB）和非靜脈曲張性上消化道出血（ANVUGIB）構成。胃鏡是其診斷、明確病因及治療的重要方法。但是對于合并有高血壓、糖尿病、慢性肺病、心腦血管疾病等多系統(tǒng)疾病的老年患者，內(nèi)鏡檢查風險較普通人群顯著增加。目前，國外指南推薦應用風險評分系統(tǒng)對AUGIB進行風險分級，預測再出血及死亡風險并指導內(nèi)鏡使用。Rockall評分（RS）與 Blatchford評分（GBS）是較成熟的風險評分系統(tǒng)。而RS依賴于內(nèi)鏡檢查結果，這導致其在應用上受到一定限制。GBS是由BLATCHFORD等[15]提出，其根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結果評分，用于內(nèi)鏡檢查前評估患者對內(nèi)鏡檢查及干預治療的需求，進而明確哪些患者需要內(nèi)鏡檢查。通過該評分可以減少許多內(nèi)鏡操作，并降低檢查風險。大量研究表明，GBS評估AUGIB患者再出血風險與內(nèi)鏡需求的敏感性優(yōu)于RS[16]。且GBS與RS在預測患者死亡方面均有較好的精確度。另外，2016年英國胃腸病學會和歐洲消化內(nèi)鏡學會《口服抗血小板藥物或抗凝藥物患者消化內(nèi)鏡診治指南》提出了抗栓治療患者內(nèi)鏡檢查風險分層：對診斷性（+/-活檢）等低風險胃鏡操作，患者可以正常應用氯吡格雷等抗栓藥物，但使用風險較高的胃鏡操作，如息肉切除、食管胃底靜脈曲張治療，需根據(jù)患者病情考慮治療前停用氯吡格雷等藥物[17]。

3 藥物治療

隨著診療技術發(fā)展，對于AUGIB，內(nèi)鏡、介入、手術等治療方法得到廣泛應用，但是由于技術水平、醫(yī)療條件及老年患者體質(zhì)獨特性的限制，在生命支持和容量復蘇治療的同時，藥物治療仍是首選方法。其發(fā)揮止血作用的同時，還為進一步的內(nèi)鏡、手術等操作提供便利。EVB和ANVUGIB在藥物治療上存在一定差異。

3.1 抑酸藥物 抑酸藥物是ANVUGIB的首選治療藥物，也是EVB常用藥。可有效而快速地降低胃酸分泌及蛋白酶活性，使胃內(nèi)pH升高到6.0，一方面，減輕胃酸對黏膜刺激，促進修復；另一方面，促進血小板與纖維蛋白凝集，抑制血栓過早溶解，進而達到止血及預防再出血目的。SREEDHARAN等[18]對2 223例患者的薈萃分析表明，與H2受體拮抗劑、安慰劑相比，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療并不能降低病死率、再出血發(fā)生率及手術治療率，但早期應用PPI可減少內(nèi)鏡下活動性出血比例。國內(nèi)外指南均推薦選用PPI作為一線藥物[19-21]。有研究認為，大劑量應用PPI對患者病死率、再出血、外科介入及內(nèi)鏡治療并不優(yōu)于低劑量治療，靜脈滴注與口服也無明顯差別[22]。盡管如此，對高危再出血患者建議給予大劑量PPI，而低危患者可常規(guī)使用：每12小時1次，每次40 mg靜脈滴注。對于輕中度肝功能不全、腎功能不全的老年患者，目前，常用PPI是安全適用的，但老年患者基礎疾病多且有多重用藥，建議優(yōu)先選用對其他藥物代謝影響小的泮托拉唑與雷貝拉唑[23]。

老年人多有心血管疾病，服用抗血小板及抗凝藥物已成為其預防與治療的重要方法，這也導致老年人AUGIB發(fā)病率顯著升高[24]。對AUGIB患者是否停用抗栓藥物，臨床醫(yī)生面臨艱難抉擇。對抗栓治療合并消化道出血的老年患者，PPI仍是首選藥物[25]。同時，需評估患者出血與栓塞風險，判斷出血程度，對于少量出血[歐美出血學術研究會（BARC）出血分型小于3型]患者可不需停用抗栓藥物，而出血嚴重（BARC出血分型大于3型）患者則需調(diào)整抗栓藥物劑量和種類，甚至是停止服藥，并在出血病情穩(wěn)定后盡快重啟抗凝治療[26]。不能停用抗栓藥物患者，則需長期服用PPI預防出血[27]。近年來，關于PPI與氯吡格雷之間的相互影響受到重視。在藥代動力學方面，部分PPI通過肝細胞色素P450，尤其CYP2C19可競爭性拮抗氯吡格雷的代謝而削弱其抗血小板效果。龐軍等[28]對PCI術后應用氯吡格雷聯(lián)合PPI患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PPI（尤其是奧美拉唑、埃索美拉唑）聯(lián)合氯吡格雷可增加心血管事件發(fā)生率，但不能減少患者消化道出血。而國外一項薈萃分析顯示，二者聯(lián)用與單獨應用氯吡格雷相比，患者心血管事件發(fā)生率與病死率無明顯差異，但兩藥聯(lián)用能減少上消化道出血風險[29]。當前關于PPI影響氯吡格雷作用而增加心血管事件發(fā)生風險尚存爭議，但二者聯(lián)用使患者在預防出血方面獲益得到肯定。在常用PPI藥物中，雷貝拉唑與泮托拉唑對肝臟CYP2C19酶的影響最弱，因此，對其他藥物的代謝影響較小。國內(nèi)相關專家達成共識，建議選擇雷貝拉唑或泮托拉唑聯(lián)合氯吡格雷防治出血[25]。

ESD、EST相關性上消化道出血近年來明顯增多，可分為術中和遲發(fā)性出血。對于術中發(fā)生的出血可立即于內(nèi)鏡下處理止血。PPI則是預防及治療遲發(fā)性出血、促進損傷黏膜修復的推薦藥物[12]。在予以禁食、禁飲、補液等支持治療的同時，PPI抑酸能有效減少出血。

3.2 血管加壓素及衍生物 門靜脈高壓是引起食管胃底靜脈曲張甚至破裂出血的主要原因，降低門靜脈壓力是EVB主要治療手段。血管加壓素是治療EVB最常見的血管活性藥。其可刺激血管平滑肌，增加內(nèi)在血管阻力而減少門靜脈血流，降低門靜脈壓，因此，對EVB患者推薦盡早使用[30]。老年患者多有高血壓、心腦血管疾病病史，血管加壓素收縮血管作用存在誘發(fā)并加重其高血壓、心律失常、心肌梗死等風險。對老年患者需要注意相關并發(fā)癥可能，可聯(lián)合應用硝酸甘油減少相關不良反應[19]。

3.3 生長抑素及類似物 生長抑素被推薦用于肝硬化門靜脈高壓所致EVB的治療[30]，其主要通過抑制胃蛋白酶、胃泌素的釋放，減少胃、小腸及胰腺的分泌，改善胃腸黏膜循環(huán)及修復黏膜，并顯著減少肝臟血流，降低門靜脈及側支循環(huán)壓力，減少出血，對門靜脈高壓所致胃底靜脈曲張出血具有顯著效果，也適用于消化性潰瘍、糜爛性胃炎導致的上消化道出血[31]。然而，2015年歐洲指南不建議ANVUGIB患者內(nèi)鏡檢查前應用生長抑素或奧曲肽[26]。另外，生長抑素可引起低血糖、心律失常、過敏性休克等不良反應，對于合并有糖尿病、心血管疾病的老年患者，應監(jiān)測患者血糖及生命體征。SEO等[32]對780例EVB患者進行對照研究發(fā)現(xiàn)，特利加壓素、生長抑素及奧曲肽對患者止血效果并無明顯差異。因此，生長抑素同血管加壓素均可用于EVB的治療[20]。

3.4 止血藥物 老年患者因服用抗栓藥物、腎功能不全，多有凝血功能異常，而肝硬化食管胃底靜脈曲張出血患者肝功能損傷，也存在凝血功能障礙。止血藥物可以改善凝血功能，起到止血作用。然而，國內(nèi)外指南并不推薦一線應用止血藥物[19-21]。對服用抗栓藥物的老年患者，須考慮血栓栓塞風險，綜合評估風險與獲益，停用或調(diào)整抗栓藥物，糾正凝血功能障礙。

3.5 抗菌藥物 上消化道出血常伴有胃食管黏膜炎癥水腫，且晚期肝硬化、糖尿病患者存在感染高風險，而感染增加患者早期再出血及死亡風險。預防性給予患者抗菌藥物有利于止血，并降低再出血、感染等并發(fā)癥風險及病死率[30]。2015年國內(nèi)指南推薦，對EVB患者給予第三代頭孢或喹諾酮類藥物預防性抗感染治療，療程5～7 d[20]。另外，Hp感染可誘發(fā)消化性潰瘍，而消化性潰瘍出血又是ANVUGIB的首要病因，在我國Hp感染人群達50%，老年人則更高。對于潰瘍出血合并Hp感染，根除Hp治療能促進損傷修復及減少并發(fā)癥[28]。2017年，我國Hp處理共識主張PPI+鉍劑+2種抗菌藥物方案用于根除Hp治療[33]。另外，ESD、EST術后可出現(xiàn)菌血癥、膽管炎等，而老年人多有糖尿病、營養(yǎng)不良、免疫力減退等感染高危因素，術后感染風險較大，可考慮抗菌治療預防感染。

總之，由于老年人存在身體功能衰退、多系統(tǒng)基礎疾病等特點，AUGIB發(fā)病率、病因、臨床表現(xiàn)、治療用藥與其他年齡段人群多有不同，在積極診斷與治療的同時，需考慮這些特殊性，權衡利弊，使患者獲益最大。

[1]王敏，潘輔全，段珊，等.老年上消化道出血發(fā)病病因及其影響因素[J].中國老年學雜志，2016，36（17）：4353-4354.

[2]AHMED A，STANLEY AJ.Acute upper gastrointestinal bleeding in the elderly：aetiology，diagnosis and treatment[J].Drugs Aging，2012，29（12）：933-940.

[3]TIELLEMAN T，BUJANDA D，CRYER B.Epidemiology and Risk Factors for Upper Gastrointestinal Bleeding[J].Gastrointest Endosc Clin N Am，2015，25（3）：415-428.

[4]柏愚，李延青，任旭，等.應激性潰瘍防治專家建議（2015版）[J].中華醫(yī)學雜志，2015，95（20）：1555-1557.

[5]KIKKERT WJ，DELEWI R，OUWENEEL DM，et al.Prognostic value of access site and nonaccess site bleeding after percutaneous coronary intervention：a cohort study in ST-segment elevation myocardial infarction and comprehensive meta-analysis[J].JACC Cardiovasc Interv，2014，7（6）：622-630.

[6]王海燕，頓曉熠，柏愚，等.中國上消化道出血的臨床流行病學分析[J].中華消化內(nèi)鏡雜志，2013，30（2）：83-86.

[7]KAWAGUCHI K，KURUMI H，TAKEDA Y，et al.Management for nonvaricealuppergastrointestinalbleeding in elderly patients：the experience of a tertiary university hospital[J].Ann Transl Med，2017，5（8）：181.

[8]MINAKARI M，BADIHIAN S，JALALPOUR P，et al.Etiology and outcome in patients with upper gastrointestinal bleeding：study on 4747 patients in the central region of Iran[J].J Gastroenterol Hepatol，2017，32（4）：789-796.

[9]蔡玲，張玫，趙丹丹，等.2056例上消化道出血病因構成及相關因素分析[J].首都醫(yī)科大學學報，2015，36（6）：978-981.

[10]HREINSSON JP，KALAITZAKIS E，GUDMUNDSSON S，et al.Upper gastrointestinal bleeding：incidence，etiology and outcomes in a population-based setting[J].Scand J Gastroenterol，2013，48（4）：439-447.

[11]KOCOGLU H，OGUZ B，DOGAN H，et al.Do NSAIDs and ASA cause more upper gastrointestinal bleeding in elderly than adults?[J].Gastroenterol Res Pract，2016，2016：8419304.

[12]中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會.胃黏膜病變內(nèi)鏡黏膜下剝離術圍手術期用藥專家建議（2015年，蘇州）[J].中華內(nèi)科雜志，2015，54（10）：905-908.

[13]汪潤芝，鄧濤.膽總管結石經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術取石遲發(fā)出血的危險因素分析及防治[J].中華消化內(nèi)鏡雜志，2015，32（7）：452-456.

[14]KUMAR NL，CLAGGETT BL，COHEN AJ，et al.Association between an increase in blood urea nitrogen at 24 hours and worse outcomes in acute nonvariceal upper GI bleeding[J].Gastrointest Endosc，2017，86（6）：1022-1027.

[15]BLATCHFORD O，MURRAY WR，BLATCHFORD M.A risk score to predict need for treatment for upper-gastrointestinal haemorrhage[J].Lancet，2000，356（9238）：1318-1321.

[16]MOKHTARE M，BOZORGI V，AGAH S，et al.Comparison of Glasgow-Blatchford score and full Rockall score systems to predict clinical outcomes in patients with upper gastrointestinal bleeding[J].Clin Exp Gastroenterol，2016，9：337-343.

[17]VEITCH AM，VANBIERVLIET G，GERSHLICK AH，et al.Endoscopy in patients on antiplatelet or anticoagulant therapy，including direct oral anticoagulants：British Society of Gastroenterology （BSG） and European Society of Gastrointestinal Endoscopy（ESGE）guidelines[J].Gut，2016，65（3）：374-389.

[18]SREEDHARAN A，MARTIN J，LEONTIADIS GI，et al.Proton pump inhibitor treatment initiated prior to endoscopic diagnosis in upper gastrointestinal bleeding[J].Cochrane Database Syst Rev，2010，7（7）：CD005415.

[19]GRALNEK IM，DUMONCEAU JM，KUIPERS EJ，et al.Diagnosis and management of nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage：European Society of Gastrointestinal Endoscopy（ESGE）Guideline[J].Endoscopy，2015，47（10）：a1-46.

[20]中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會消化病學分會，中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會.肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南[J].中華內(nèi)科雜志，2016，55（1）：57-72.

[21]中華內(nèi)科雜志社，中華醫(yī)學雜志社，中華消化雜志社，等.急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南（2015年，南昌）[J].中華消化雜志，2015，35（12）：793-798.

[22]TSOI KK，HIRAI HW，SUNG JJ.Meta-analysis：comparison of oral vs.intravenous proton pump inhibitors in patients with peptic ulcer bleeding[J].Aliment Pharmacol Ther，2013，38（7）：721-728.

[23]WEDEMEYER RS，BLUME H.Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors：an update[J].Drug Saf，2014，37（4）：201-211.

[24]LAU JY，BARKUN A，F(xiàn)AN DM，et al.Challenges in the management of acute peptic ulcer bleeding[J].Lancet，2013，381（9882）：2033-2043.

[25]中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會，中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會，等.急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學科專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2016，55（10）：813-824.

[26]ALIRHAYIM Z，KHALID F，QURESHI W.Restarting anticoagulation and outcomes after major gastrointestinal bleeding in atrial fibrillation：author reply[J].Am J Cardiol，2014，114（2）：327-328.

[27]中華消化雜志編委會.消化性潰瘍診斷與治療規(guī)范（2016年，西安）[J].中華消化雜志，2016，36（8）：508-513.

[28]龐軍，張鉦，白明，等.氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合應用于冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術后安全性與療效的Meta分析[J].中國循環(huán)雜志，2014，29（8）：578-582.

[29]KWOK CS，LOKE YK.Meta-analysis：the effects of proton pump inhibitors on cardiovascular events and mortality in patients receiving clopidogrel[J].Aliment Pharmacol Ther，2010，31（8）：810-823.

[30]TRIPATHI D，STANLEY AJ，HAYES PC，et al.U.K.guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic patients[J].Gut，2015，64（11）：1680-1704.

[31]中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.急性上消化道出血急診診治流程專家共識[J].中國急救醫(yī)學，2015，35（10）：865-873.

[32]SEO YS，PARK SY，KIM MY，et al.Lack of difference among terlipressin，somatostatin，and octreotide in the control of acute gastroesophageal variceal hemorrhage[J].Hepatology，2014，60（3）：954-963.

[33]劉文忠，謝勇，陸紅，等.第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J].胃腸病學，2017，22（6）：346-360.