老年人抗生素相關(guān)性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)及處理

文良志，劉凱軍，魏艷玲，陳東風(fēng)（陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科，重慶400042）

抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）是指與抗生素使用密切相關(guān)，且無(wú)法用其他原因解釋的腹瀉，是抗生素使用的一種常見(jiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為5%～25%[1]。幾乎所有的抗生素均能引起AAD，臨床上以第三代頭孢類抗生素、青霉素、碳青霉烯類、二代頭孢、克林霉素所致AAD最常見(jiàn)，抗菌譜越廣的抗生素引起的腹瀉發(fā)生率越高[2]。我國(guó)抗生素使用率高，隨著抗菌譜不斷擴(kuò)大，抗菌效能的不斷加強(qiáng)，AAD發(fā)病率將進(jìn)一步增加。而老年人因?yàn)楹喜⒍喾N基礎(chǔ)疾病、免疫力低下、反復(fù)住院等原因，抗生素使用頻繁，抗生素使用級(jí)別較高，且常出現(xiàn)抗生素耐藥，容易發(fā)生AAD，其發(fā)病率可高達(dá)40%，2/3以上的AAD是老年患者[3-4]。因此，在臨床上重視老年人AAD十分重要。

1 AAD的發(fā)病機(jī)制

人體腸道含有 4×1013～4×1014個(gè)細(xì)菌，種類達(dá) 500種之多，稱為腸道菌群。這些微生物的生態(tài)平衡對(duì)穩(wěn)定腸道的正常功能，有效地防止外源性微生物的侵襲至關(guān)重要。由于抗生素的大量或不適當(dāng)使用，擾亂了腸道的正常生態(tài)平衡，進(jìn)而導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。

1.1 感染性因素 艱難梭狀芽孢桿菌（簡(jiǎn)稱艱難梭菌，CD）、金黃色葡萄球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、念珠菌是抗生素相關(guān)性感染性腹瀉常見(jiàn)的病原體，其中又以CD感染最為常見(jiàn)，15%～39%的AAD是由CD引起的[5]。CD因其難以被分離培養(yǎng)而得名，是一種廣泛存在于自然環(huán)境中的專性厭氧革蘭陽(yáng)性芽孢桿菌，為健康人固有菌群的組成部分（約占3%）。人體在健康狀態(tài)下CD生長(zhǎng)可被正常腸道菌群抑制，但當(dāng)抗生素大量或長(zhǎng)時(shí)間使用導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)后，CD可大量增殖，其產(chǎn)生的毒素A和毒素B可介導(dǎo)腸道黏膜炎性反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致以腹瀉為主要癥狀的艱難梭菌相關(guān)性腸炎（CDAC）和偽膜性腸炎（PMC），嚴(yán)重情況下可導(dǎo)致死亡[6]。美國(guó)每年發(fā)生約50萬(wàn)例艱難梭菌感染（CDI），造成約29 000例死亡[7]。老年人由于免疫功能低下、腎功能不全、腸道菌群失調(diào)、基礎(chǔ)疾病較多、經(jīng)常住院，以及經(jīng)常接受抗生素治療等原因更容易發(fā)生CDI。有研究指出，年齡大于65歲的老年人CDI的患病率是45～64歲人群的好幾倍。一項(xiàng)基于美國(guó)國(guó)家醫(yī)院出院記錄調(diào)查顯示（1996～2009年），年齡大于65歲的老年住院患者CDI患病率增加200%[8]。因此，老年人AAD需重視CDI可能性。

1.2 非感染性因素 （1）正常腸道菌群除了合成維生素等重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)外，還可分解腸道的各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)而促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。結(jié)腸不能直接吸收糖類，主要依靠腸道細(xì)菌對(duì)糖類進(jìn)行分解后吸收，當(dāng)腸道菌群失調(diào)后，結(jié)腸中分解糖類的細(xì)菌減少，腸道對(duì)糖類吸收不良，腸腔中糖類聚集導(dǎo)致滲透性腹瀉。（2）腸道菌群參與膽酸代謝，小腸中未被完全吸收的初級(jí)膽酸可在結(jié)腸細(xì)菌作用下變成次級(jí)膽酸，當(dāng)腸道菌群紊亂后，初級(jí)膽酸（鵝脫氧膽酸）不能在結(jié)腸中轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽酸，前者為強(qiáng)烈的結(jié)腸分泌刺激物，最終導(dǎo)致分泌性腹瀉。（3）長(zhǎng)期口服氨基糖苷類、四環(huán)素、新霉素等抗生素可損傷腸道黏膜，導(dǎo)致腸上皮纖毛萎縮及腸上皮細(xì)胞內(nèi)酶的活性降低，從而導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉[9]。

2 老年人AAD的危險(xiǎn)因素

2.1 抗生素的不合理使用 抗生素的使用是老年人AAD最主要的危險(xiǎn)因素。其中，導(dǎo)致AAD的抗生素以第三代頭孢類及青霉素類為主，分別占31.36%和23.64%[2]；多種抗生素聯(lián)用較單藥使用更容易誘發(fā)AAD；抗生素使用時(shí)間越長(zhǎng)，越容易發(fā)生AAD。有研究發(fā)現(xiàn)，62.27%的患者抗生素使用時(shí)間達(dá) 7～16 d，約89.09%的患者會(huì)在抗生素使用期間或之后發(fā)生AAD。

2.2 年齡 老年患者由于組織器官逐漸老化，胃腸生理功能及免疫防御能力低下，胃腸黏膜供血不足、黏膜萎縮，蠕動(dòng)功能減弱，腸道微環(huán)境改變，容易導(dǎo)致感染等疾病發(fā)生。當(dāng)感染發(fā)生后，胃腸道及全身免疫功能進(jìn)一步下降，廣譜抗生素的使用進(jìn)一步改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腸道屏障功能遭到破壞，最終導(dǎo)致AAD[10]。有研究也證實(shí)，年齡是AAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。因此，老年患者更易出現(xiàn)AAD。

2.3 質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的使用 PPI因其強(qiáng)大的抑酸效能，已成為消化系統(tǒng)疾病使用最為廣泛的藥物之一，對(duì)酸相關(guān)性疾病的治療具有里程碑式的意義。慢性胃炎、非甾體類抗炎藥或糖皮質(zhì)激素相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷、消化性潰瘍及功能性消化不良均是PPI使用的適應(yīng)證，而老年患者由于胃腸道功能減退、共病多及多重用藥等原因，是上述疾病的高發(fā)人群。同時(shí)，PPI因?yàn)橥怀龅寞熜Ш土己玫陌踩裕殉蔀槔夏昊颊叩某Ｓ盟幬镏弧５牵捎谖杆峋哂星宄庠葱圆≡奶烊凰拗鞣烙戎匾砉δ埽L(zhǎng)期抑制胃酸的分泌將導(dǎo)致一些潛在的不良反應(yīng)。有研究指出，PPI的使用將增加CD的感染風(fēng)險(xiǎn)。DESHPANDE等[12]發(fā)現(xiàn)，PPI將使CDI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。一項(xiàng)多因素分析結(jié)果顯示，CDI與PPI及抗生素聯(lián)合使用密切相關(guān)[13]。我國(guó)的一項(xiàng)meta分析也顯示，使用PPI的患者CDI發(fā)生率明顯高于沒(méi)有使用PPI的患者[14]。因此，PPI將增加CDI患病風(fēng)險(xiǎn)，也是老年人AAD的絕對(duì)危險(xiǎn)因素。PPI可通過(guò)抑制胃酸分泌使胃酸的屏障作用減弱，從而導(dǎo)致胃內(nèi)致病菌或條件致病菌過(guò)度繁殖并產(chǎn)生毒素，進(jìn)而引起宿主AAD。但是胃酸對(duì)CD的芽孢作用有限，PPI導(dǎo)致CDI的機(jī)制可能與酸直接清除病原菌無(wú)關(guān)，可能與低胃酸環(huán)境和PPI上調(diào)了艱難梭菌毒素基因及有關(guān)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究[15-16]。

3 老年人AAD的診斷與處理

相較于青年人AAD，老年人AAD的診斷更加困難，除滿足抗生素使用史外，需排除更多的能導(dǎo)致腹瀉的疾病，如各種類型的感染性腹瀉、腸道器質(zhì)性疾病、腸道功能性疾病、腸道術(shù)后改變，以及除抗生素使用外可導(dǎo)致腹瀉的其他原因。

在提高針對(duì)老年人AAD的認(rèn)識(shí)后，才能更好地提供合理、及時(shí)的治療。在治療方面，除針對(duì)腹瀉癥狀的常規(guī)治療外，尋找病因，并進(jìn)行個(gè)體化的治療是老年人AAD處理的關(guān)鍵所在。

3.1 抗生素的合理使用 如明確診斷為AAD，在綜合考慮和平衡老年患者共存疾病嚴(yán)重性的基礎(chǔ)上，盡量停用抗生素。若老年患者合并感染的基礎(chǔ)上不能停用抗生素，此時(shí)需要強(qiáng)調(diào)抗生素的合理使用。應(yīng)把握如下幾個(gè)原則[17-18]：（1）在使用抗生素前爭(zhēng)取留取相應(yīng)的標(biāo)本行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，根據(jù)病原菌選藥，減少?gòu)V譜抗生素的使用；（2）根據(jù)半衰期使用抗生素，維持有效的藥物濃度；（3）建議單藥使用，不建議多藥聯(lián)合，且抗生素不宜頻繁更換；（4）抗生素使用療程為3～5 d，不宜長(zhǎng)時(shí)間使用；（5）嚴(yán)格把握抗生素使用適應(yīng)證。

3.2 合理選用抗生素，針對(duì)性治療CDICD為AAD最常見(jiàn)的病原菌，甲硝唑和萬(wàn)古霉素是治療CDI的基礎(chǔ)抗生素，但是二者在不同嚴(yán)重程度患者中效果不同。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，二者在輕癥患者中療效相似，然而，萬(wàn)古霉素對(duì)重型患者的治療更為有效。在臨床工作中，甲硝唑?yàn)橹委烠DI的一線藥物，而萬(wàn)古霉素可作為嚴(yán)重CDI的第一選擇[19-21]。非達(dá)霉素是一種可口服給藥的新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素[6]，有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其體外抗CD的效果是萬(wàn)古霉素的8倍[22]，而且人體吸收率更低，對(duì)腸道菌群的影響更小[23-24]。臨床研究也證實(shí)，非達(dá)霉素和萬(wàn)古霉素臨床治愈率無(wú)顯著差異，但是非達(dá)霉素持續(xù)治愈率更高，且復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于萬(wàn)古霉素組。因此，歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會(huì)（ESCMID）推薦非達(dá)霉素用于CDI治療，但是價(jià)格因素限制了其臨床應(yīng)用。雖然利福昔明、替加環(huán)素、替考拉寧、硝唑尼特等抗生素在一些小樣本的臨床研究中被證實(shí)有治療CDI作用，但是需要進(jìn)一步研究加以證實(shí)[6]。

3.3 微生態(tài)制劑的使用 微生態(tài)制劑可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用限制病原菌的生長(zhǎng)，促進(jìn)有益優(yōu)勢(shì)菌群的生長(zhǎng)，從而調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境，改善并維持患者腸道功能。微生態(tài)制劑已廣泛應(yīng)用于治療多種胃腸道疾病，如炎癥性腸病、腸易激綜合征、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)及CDI等[4]。國(guó)內(nèi)外也有研究關(guān)注微生態(tài)制劑對(duì)AAD的作用，國(guó)內(nèi)有學(xué)者提出，AAD患者應(yīng)用微生態(tài)制劑雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療的臨床效果較明顯，可調(diào)節(jié)患者的腸道功能，促進(jìn)腸道微生態(tài)平衡，臨床安全性高[25]。同時(shí)，國(guó)外有研究也提示，微生態(tài)制劑治療AAD有效[26]。但是，一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌及雙歧桿菌對(duì)老年人AAD治療無(wú)顯著療效[27]。隨后一篇meta分析結(jié)果提示，微生態(tài)制劑不能減少老年人患AAD的危險(xiǎn)性[4]。目前，微生態(tài)制劑在AAD的治療效果方面存在爭(zhēng)議，需要更多的多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究進(jìn)一步幫助明確其在AAD治療中的價(jià)值。

3.4 糞菌移植（FMT） FMT與腸道菌群調(diào)節(jié)是目前的研究熱點(diǎn)，越來(lái)越多的研究已證實(shí)，F(xiàn)MT可用于治療腸道菌群失調(diào)相關(guān)性疾病，尤其是對(duì)炎癥性腸病、腸易激綜合征、代謝綜合征及AAD等具有確切療效。其中，F(xiàn)MT對(duì)AAD（CDI）的治療已被美國(guó)CDI治療指南推薦[28]。作者的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT可調(diào)節(jié)腸道菌群，從而改善腸道感染及促進(jìn)黏膜損傷修復(fù)，進(jìn)而治療多器官功能衰竭等腸道菌群失調(diào)相關(guān)疾病[29]。早在2013年的一項(xiàng)研究即表明，F(xiàn)MT對(duì)復(fù)發(fā)性CD相關(guān)性腹瀉的治療效果優(yōu)于萬(wàn)古霉素，F(xiàn)MT治療復(fù)發(fā)性CD相關(guān)性腹瀉的緩解率達(dá)81%，而單用萬(wàn)古霉素治療組的緩解率僅31%[30]。同年，美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）即宣布人類糞便可作為藥物使用。MOAYYEDI等[31]的meta分析納入了10項(xiàng)關(guān)于FMT治療CDI的隨機(jī)對(duì)照研究，分析結(jié)果顯示，F(xiàn)MT對(duì)CDI相關(guān)性腹瀉的治療效果顯著優(yōu)于萬(wàn)古霉素及安慰劑對(duì)照。因此，F(xiàn)MT在老年人AAD治療中具有重要價(jià)值，但是其作用機(jī)制及治療規(guī)范需通過(guò)更多高質(zhì)量的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)一步完善。

3.5 中醫(yī)中藥 祖國(guó)醫(yī)學(xué)常常被詬病于缺乏科學(xué)性，但是隨著中醫(yī)的不斷進(jìn)步和與西醫(yī)的思想不斷融合創(chuàng)新，中醫(yī)的療效逐漸被大家所認(rèn)可，有諸多的中醫(yī)臨床科學(xué)研究為中醫(yī)有效治療AAD提供了有力的證據(jù)。劉越洋等[32]的一項(xiàng)關(guān)于中藥治療老年人AAD的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合參芪五味子片的中藥治療組較對(duì)照組臨床療效更好、腹瀉程度積分及復(fù)發(fā)率明顯降低、治愈時(shí)間縮短。焦揚(yáng)等[33]探索中藥對(duì)腸道菌群的影響，結(jié)果提示，中藥制劑“姜連水蘇飲”可促進(jìn)腸道雙歧桿菌增殖，能有效預(yù)防第三代頭孢治療肺炎過(guò)程中發(fā)生AAD。同樣，也有研究對(duì)中藥調(diào)節(jié)腸道菌群的機(jī)制進(jìn)行了探索，其利用16S rRNA高通量測(cè)序技術(shù)探索中藥復(fù)方理中湯對(duì)AAD小鼠模型腸道菌群變化的影響，結(jié)果提示，中藥制劑可改變AAD小鼠模型腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加菌群多樣性[34]。以上研究結(jié)果均提示，中醫(yī)中藥制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，進(jìn)而治療和預(yù)防老年人AAD。

4 展 望

老年人AAD很常見(jiàn)，在臨床工作中要嚴(yán)格掌握抗生素使用的適應(yīng)證和療程，提高臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)和處理AAD的意識(shí)，及時(shí)停用或調(diào)整抗生素的使用對(duì)預(yù)防和處理老年人AAD的發(fā)生具有重要意義。無(wú)論臨床經(jīng)驗(yàn)或是眾多的臨床和基礎(chǔ)研究均提示，甲硝唑、萬(wàn)古霉素及其他相關(guān)抗生素的治療可取得滿意的療效，然而，益生菌對(duì)于老年人AAD的治療效果尚存在爭(zhēng)議。近年來(lái)，隨著對(duì)腸菌認(rèn)識(shí)的加深，F(xiàn)MT已成為新興及有效的治療手段，值得進(jìn)一步研究。

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