維生素D與結締組織病相關性研究進展*

鄧明婷 綜述，唐 琳審校（重慶醫科大學附屬第二醫院風濕免疫科，重慶400010）

1，25（OH）2D3是一種類固醇激素，是維生素D在人體內的最終活性形式，作用于腸、骨、腎等靶器官，在骨健康及鈣磷代謝中扮演重要角色。近年來，越來越多的臨床研究表明，維生素D對許多代謝性、退行性、炎性反應和自身免疫風濕性疾病都具有一定作用。維生素D通過與維生素D受體（VDR）結合，在靶細胞上發揮作用。VDR幾乎表達于所有免疫相關的細胞中，包括巨噬細胞、樹突細胞、B細胞、T淋巴細胞和中性粒細胞等。VDR受體的激活可引發一系列抗增殖、促分化和免疫調節過程。它可以直接作用于B細胞，抑制活化B細胞的增殖，誘導后轉換記憶B細胞和凋亡抑制血漿細胞的分化，明顯降低免疫球蛋白的分泌，抑制輔助性T細胞17（Th17）的功能，誘導自然殺傷（NK）細胞和調節性T細胞的成熟，從而減少促炎性細胞因子白細胞介素（IL）-17A、IL-17F、IL-22、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等的分泌，增加抗炎性細胞因子IL-10和轉化生長因子-β（TGF-β）的產生[1]，調節T細胞和Th17之間的平衡。這對于決定免疫反應的結果至關重要，而缺乏1，25（OH）2D3可能會導致結締組織病（CTD）[如類風濕關節炎（RA）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（pSS）、系統性硬化癥（SSc）、未分化結締組織病（UCTD）、ANCA相關血管炎、皮肌炎等]的發生和發展。本文就維生素D與CTD之間關系的研究進展進行綜述。

1 維生素D與RA

RA是最常見的CTD之一，會影響關節滑膜。低水平的維生素D是RA活動的危險因素之一，它可以減少CD4+T細胞IL-17的表達，從而減少促炎性細胞因子IL-1b、IL-6、TNF的產生。研究人員在動物實驗中發現，維生素D在抑制Th17通路的同時可直接作用于成纖維樣滑膜細胞（FLS），降低其骨侵蝕潛力。反之，血清中維生素D及其代謝物水平的降低可能增加FLS介導的軟骨和骨侵蝕的風險[2-4]。據報道，RA患者的軟骨組織中存在巨噬細胞、軟骨細胞、滑膜細胞VDR受體的表達，而在健康人群的關節軟骨組織僅發現了10%的VDR受體表達，RA患者的滑膜組織可將25-OH-D轉換為 1，25（OH）2D 和 24，25（OH）2D，從而調節軟骨細胞功能（如蛋白多糖和膠原合成），并通過軟骨細胞和巨噬細胞來調節特定的基質金屬蛋白酶表達，進而調節骨骺板的IL-1水平[5]。因此，維生素D的補充可能對RA患者滑膜炎的改善具有一定作用。在RA患者中，維生素D的缺乏可導致鈣、磷和骨代謝異常，導致血鈣水平降低，導致甲狀旁腺激素（PTH）水平升高。持續升高的PTH會誘發破骨細胞活動，引起骨密度降低，故此類患者患骨質疏松和骨折的風險更高[6-7]。一項meta分析選取了24個研究中的2 148例RA組患者及1 991例對照組健康人群薈萃研究后發現，RA組的平均維生素D水平低于對照組，其血清學水平與C反應蛋白（CRP）和28關節疾病活動指數（DAS-28）之間呈負相關，但同紅細胞沉降率（ESR）之間沒有明顯相關性。此外，緯向分層次群分析表明，在低緯度地區維生素D和DAS-28之間的負相關系數相對較強，在對RA患者進行維生素D補充后，在一定程度上可以降低RA的活動水平[8]。但DEHGHAN[2]等在矯正年齡、性別、種族后研究發現，維生素D水平與RA疾病活動、炎性標志物或DAS-28評分沒有關系，基線水平的維生素D水平與治療、放射學進展的反應間沒有聯系，且對RA患者進行數個月的維生素D補充后仍未改變RA活動的發生率。但仍有多個研究發現，RA的疾病活動與維生素D缺乏有關[8-12]。在對年齡為55～＜70歲的29 368例無RA病史女性進行11年的飲食調查問卷后發現，有152例患者在這期間明確診斷為RA，服用維生素D較多的受試者患RA的風險較低[9]。低水平的維生素D與抗環化瓜氨酸多肽（CCP）抗體陽性具有相關性。近年來，抗CCP抗體被認為可能是RA患者肺損傷的標志抗體、甚至是啟動因素之一[13]。不過，維生素D是否參與RA患者肺損傷還需要進一步的研究來確定。

2 維生素D與SLE

維生素D的重要來源是通過太陽紫外線UVB輻射，UVB將7-脫氫膽固醇轉化為維生素D3進而吸收，而遺傳易感性和環境因素都是SLE的發病機制。由于SLE患者具有光敏感這一特點，在該類患者中，可能由于陽光吸收較少而具有較低的維生素D水平，而維生素D缺乏可能在導致或加重SLE的活動中起一定作用。目前，大多數對SLE患者維生素D水平的橫斷面研究結果顯示，維生素D水平與疾病活動間呈負相關。同時，部分研究還顯示，在SLE患者中，T細胞、B細胞和NK細胞表達VDR所占百分比較高，維生素D可上調CD14表達，抑制B細胞產生抗ds-DNA抗體和免疫球蛋白G（IgG），誘導被激活的B細胞凋亡。MOK等[14]通過研究得出，290例SLE患者中有78例（27%）存在維生素D缺乏，25-羥維生素D3水平與臨床系統性紅斑狼瘡活動指數（SLEDA）、抗ds-DNA抗體，以及抗-C1q之間呈負相關，而同補體C3間沒有明顯相關性。對患者進行SLEDAI-2k（評分大于3分）或歐洲共識狼瘡活動性評估（ECLAM，評分大于1分）疾病活動性評估時發現，活動期患者的維生素D水平低于非活動期患者；對100例意大利患者進行24 h尿蛋白定量時發現，尿蛋白水平大于3 g/24 h的患者其維生素D平均水平低于尿蛋白小于或等于3 g/24 h患者，但該項結果差異無統計學意義（P=0.17）[15-18]。一項研究對SLE患者的維生素D水平及在補充維生素D前后的炎性標志物和疾病活動度進行了評估，發現與安慰劑比較，患者補充12個月的維生素D后，其疾病活動、自身抗體水平（抗Sm、抗ds-DNA）和ESR水平均明顯降低，而C4水平有所升高，干預組患者有輕/低度的疾病活動[15]。多項研究也進一步驗證了上述結果[16-20]，維生素D的補充可能對SLE的臨床治療產生一定效果[17]。

3 維生素D與pSS

一項包含235例pSS患者的研究結果顯示，pSS患者平均維生素D水平為（19.98±12.55）ng/mL，在維生素D 的血清學水平中，141例（60%）、60例（25.5%）和34例（14.5%）分別為維生素D缺乏、不足和正常。進行試驗的地區緯度及季節無差異，維生素D減少者有更高的唇腺活檢評分及更高的類風濕因子（RF）陽性率，且維生素D減少與pSS患者的白細胞減少有相關性。研究還發現，pSS患者中罹患淋巴瘤者中維生素D水平更低。然而，25（OH）D低水平可能與ESSDAI評分較低、肺累積較少有相關性[21-24]。另一研究顯示，4個已知的 VDR 多態性基因位點（TaqI、BsmI、ApaI和 FokI）可能與多種疾病有關，其中包括自身免疫性疾病，而在pSS患者與健康對照組的常見單倍型中差異無統計學意義（P＞0.05）[25]。

4 維生素D與SSc

SSc可導致皮膚及內臟的纖維化。有學者認為，維生素D對成纖維細胞有抗纖維化作用，其通過作用于VDR受體從而抑制細胞外基質的合成和沉積。因此，受損的VDR可能導致活躍TGF-β信號和異常纖維母細胞激活。一項對2011—2016年維生素D與SSc的meta分析顯示，與健康人比較，硬皮病患者維生素D水平明顯下降（SMD為?8.72 ng/mL，95% 置信區間為 7.32～10.11）。其中，對共計240例硬皮病患者（93種系統性硬化癥和147例局限性硬皮病）進行的3項研究顯示，系統性硬化癥患者的維生素D水平低于局限性硬皮病的患者[26]。低水平的維生素D與收縮期肺動脈壓力、ESR有關，而與其臨床特點無關，其可能與疾病本身累積皮膚和胃腸道導致吸收減少有關[27-29]。在合并肺纖維化的患者中發現維生素D缺乏，但目前尚未發現維生素D水平與肺一氧化碳彌散量（DLCO）有相關性[30]。

5 維生素D與UCTD

在對161例UCTD患者進行了維生素D水平分析后發現，患者出現皮膚病癥狀（光敏性、紅斑、慢性盤狀皮疹）、胸膜炎與維生素D低水平有關。低水平維生素D患者的抗u1-RNP、抗SSA、抗CCP陽性率較高。在2～3年的平均隨訪期間，161例（21.7%）的患者中有35例（21.7%）進一步發展為明確的CTD，進入CTD的患者其維生素D水平（14.7±6.45）ng/mL低于UCTD階段患者的（33.0±13.4）ng/mL，低水平維生素D患者更易分化為RA、SLE、PSS和MCTD。在對25例UCTD患者進行為期5周的阿法骨化醇口服后發現，患者的Th1/Treg失衡有所改善，其原因可能是維生素D抑制了Th17細胞亞群的數量，在減少Th1所產生的IL-12和干擾素（IFN）-γ，以及 Th17 所產生的 IL-23、IL-17、IL-6 細胞因子水平的同時，能增加Treg細胞數量，增強其抑制CD4+CD25-細胞增殖的能力[31-32]。

本文中，由于CTD和維生素D的研究較少且樣本量小，可能不具備一定的說服力，作者并未就所有的CTD與維生素D的關系進行闡述。不過，在合并肺間質疾病的患者中，結締組織病相關性間質性肺病（CTDILD）患者的維生素D水平低于特發性肺纖維化（IPF）患者；維生素D的缺乏程度還與FVC與DLCO呈正相關[33]。

6 小 結

除CTD以外，研究顯示維生素D缺乏與其他自身免疫性疾病的發生或嚴重程度有一定相關性，而維生素D受體功能障礙可能是自身免疫性疾病增加的有關分子途徑之一。維生素D受多種因素影響，包括藥物、年齡、身體大小、地理位置、種族、陽光暴露、維生素D代謝的遺傳變異等。與赤道地區相比，溫帶高緯度地區的RA發病率更高。CTD患者有更高的激素使用率。有研究發現，使用糖皮質激素的患者會產生鈣吸收不良癥狀，這是因為劑量相關的維生素D代謝異常。目前尚不明確，維生素D缺乏是否是CTD的原因、影響因素或結局，但多項研究已顯示，維生素D缺乏是參與CTD的發病機制之一，且與疾病活動度相關，故補充維生素D對于降低疾病活動度有一定意義。對CTD患者補充維生素D可作為一種策略，其對疾病的治療也會起參與作用。