肝臟增生性瘤樣病變診療研究進展

徐 偉 綜述，劉作金 審校（重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科400010）

肝臟增生性瘤樣病變是一類多由炎性反應、感染、發育異常或其他不明原因導致肝實質、膽管或間質細胞出現異常增生而形成的局部實性瘤樣病變，屬于肝占位良性病變，其病理學檢查以細胞增生為主要表現，但無腫瘤細胞的異型性[1]。根據肝臟瘤樣病變病理學分類[2]，該類疾病臨床上常分為局灶性結節性增生（FNH）、炎性假瘤（IPT）、肝臟腺瘤樣增生（ANH）、局灶性脂肪變（FFC）、肝淋巴樣組織增生、肝結核等，以肝占位性病變為主要表現，易與肝血管瘤、肝囊腫等良性腫瘤區分，但難以與原發性肝癌、轉移性肝癌相鑒別。同時，該類疾病發病率較低，診治經驗較少，臨床不易確診，治療尚存爭議。如何提高該類疾病的診療及合理制訂個體化治療方案，是肝臟外科面臨的難題。作者先將常見腫瘤增生性瘤樣病變綜述如下。

1 FNH

FNH是一種良性肝臟腫瘤，具有再生性，但無腫瘤性病變，曾被稱為局灶性硬化、肝錯構瘤、肝混合瘤等。此病多見于女性患者，約占原發性肝腫瘤的8%及一般人群的0.3%～3.0%。其發病率雖低，但易與肝細胞腺瘤、甲胎蛋白（AFP）陰性肝癌等肝占位性病變混淆。其病因比較罕見，有報道稱其與月經及生育無關，可能與口服避孕藥有關，停止服用避孕藥后病變可自行消退[3]。FNH常為孤立性結節，有或無包膜，位于包膜下，邊界清晰，病灶切面呈黃色或棕黃色，約80%左右的結節小于5 cm。典型FNH的組織學表現為中央星型纖維瘢痕，纖維區畸形大動脈，非典型FNH（20%）可表現伴或不伴毛細血管擴張，伴或不伴腺瘤樣成分[4]。B超大多數表現為低回聲、等回聲或高回聲，回聲不均勻，利用彩色多普勒超聲可以看見中央瘢痕動脈的分支，超聲造影有助于提高診斷率[5]；增強計算機斷層掃描（CT）/核磁共振成像（MRI）典型表現為病灶中心出現延遲增強的“星狀”向周圍輻射的中央瘢痕。國外曾報道，用99Tcm等硫膠閃爍照相可顯示巨噬細胞活性和中央瘢痕[6]。用具有網狀內皮效應的MRI造影劑[如超順磁性氧化鐵（SPIO）等]可在一定程度上提高該病診斷率[7]。一般通過聯合影像學檢查即可診斷FNH，并可將其與肝細胞腺瘤、肝癌、肝血管瘤、肝肉瘤等相鑒別，后者常無特征性星形瘢痕。肝活檢可進一步了解FNH分型[8]，但因結節病變中富含血管，若FNH包塊較大，則肝組織活檢有大出血甚至出血性死亡等風險，故一般不建議行肝組織活檢術。此病大多數患者沒有臨床表現，約有25%的患者表現為上腹部疼痛、早飽等上腹部不適，有或沒有可觸及的腹部包塊，肝功能正常伴AFP陰性。一般該病經確診后，若患者無癥狀，可長期隨訪觀察，暫不進行手術處理，有報道稱可自然消退。若患者伴隨有臨床癥狀、出血、進行性增大或無法排除惡性腫瘤可能，可積極選擇手術切除，術后隨訪，定期復查，對于不能耐受手術者也可行肝動脈介入栓塞治療或射頻消融治療。

2 肝臟IPT

IPT可發生于全身任何器官，肝臟是第2個好發部位[9]。該病發病原因及發病機制目前尚存爭議[10]，其可能與一種內源或外源性過敏原引起自身變態反應有關；可能因感染病毒（如EBV病毒等）或細菌（如腸球菌），通過門靜脈循環進入肝臟，進而引起肝內炎性刺激，激惹正常肝組織而產生增生性病變；可能因創傷或者醫源性手術感染導致肝細胞增生。肝臟IPT病理組織特點為病變處肝組織結構破壞，以非瘤性漿細胞增生為主，伴纖維增生，其間可見漿細胞、淋巴細胞、少量嗜酸性粒細胞等多種慢性炎性細胞浸潤[11]；肝臟IPT與肝肉芽腫在組織學上相似，但IPT中纖維組織增生成分相對更多，而肉芽組織壞死成分較多。肝臟IPT影像學上缺乏特異性表現，CT及MRI難以與肝細胞肝癌、不均脂肪肝、淋巴瘤等惡性腫瘤等相鑒別。B超提示高回聲或者低回聲表現，內部回聲不均質，周邊無聲運，后面有強化；CT提示平掃可見邊界不清，呈低密度；增強可見中央低密度，病灶有分隔，分隔周邊呈強化或者等密度；MR提示T1加權掃描呈略低信號，T2加權掃描呈等信號或者高信號，動態增強掃描早期呈輕度強化或者明顯強化，門靜脈期或者延遲期病灶周圍環形強化，部分中間可見分隔；細針穿刺細胞學診斷（FNA）可以提高此病診斷率，但是誤診率較高。此病臨床無特異性表現，個別患者有上腹部疼痛、發熱等不適，若IPT位于肝門部，壓迫膽總管，可有黃疸表現。此病惡變報道較少，某些較小病變無需治療干預即可縮小；某些較大病變后可考慮保守治療，予以自身免疫抑制藥物（如環孢素A）、抗菌藥物、糖皮質激素等治療，病變可縮小。近年來，有報道此病可惡變為非霍奇金淋巴瘤、肝肉瘤或有遠處轉移可能[12-13]，故作者認為若保守治療無效，不建議行超聲介入治療（如無水乙醇、射頻等），可首選手術切除。

3 ANH

ANH又稱肝臟不典型增生結節（NRH）、肝結節病變、肝非硬化性結節、肝細胞腺瘤等，多數學者認為是因肝臟長期損傷（如慢性肝炎、自身免疫性肝硬化等），門靜脈或肝靜脈阻塞，在肝硬化基礎上形成增生性結節，屬于肝內結節性病變。該病可導致門靜脈系統高壓[14]。1995年國際肝病工作組提出[15]，把肝內結節分為再生結節（RN）和退變結節（DN），肝內結節病變可經過肝硬RN、低級DN、高級別DN、DN癌變最終演變成小肝癌。ANH屬于肝內RN，因此ANH雖然屬于良性病變，但是屬于癌前病變。ANH直徑多為1～3 cm，也有報道可達10 cm以上，呈圓形或橢圓形，可突出于肝臟表面，多為單發，也可多發；顏色與肝臟組織相同，質地不硬，甚至較周邊組織稍軟，邊界清楚，多無包膜，偶可見完整假包膜。鏡下病理特點以肝小葉被彌漫分布的增生結節所取代為主要表現，形態學上與小細胞肝型不典型增生類似，但缺乏肝癌細胞的異型性。該病是引起非肝硬化性門靜脈高壓的主要原因之一，可并發食管靜脈曲張和（或）腹腔積液，常伴或不伴AFP水平升高。該病與肝癌的影像鑒別要點[16]在于觀察增強CT或MRI病變血供的動態變化：隨著結節惡性程度越高，肝動脈供血比例逐漸增加，而門靜脈供血比例逐漸減少，動脈期高密度、門靜脈期低密度的特征越明顯。ANH與肝癌可結合B超、CT及MRI及AFP水平變化予以鑒別。因其病理學組織學可見結節中異性細胞，存在潛在惡性，故臨床上若確診，建議積極手術治療。具體治療方法與小肝癌類似，能手術者予以切除，若不能耐受手術或不愿手術者，可選擇B超或CT引導下無水乙醇、射頻消融等治療。

4 肝淋巴樣組織增生

肝淋巴樣組織增生又稱肝假性淋巴瘤，屬于罕見病，好發于女性，多數患者診斷時未發現癥狀。此病多與克隆淋巴細胞增生相關，可能與病毒性肝炎、原發性膽汁淤積性肝硬化或者自身免疫性甲狀腺炎等慢性病毒感染、自身免疫性疾病相關[17]。術前影像學診斷較為困難，易誤診為肝細胞癌或轉移性肝癌。YOSHIDA等[18]研究發現B超往往提示低回聲占位；CT平掃一般提示低密度影，增強CT提示少部分腫瘤可見輕度強化；MR表現提示T1低信號，T2均為高信號，增強MR提示部分增強可伴有輕度強化，血管輔助CT或MR在區分某些肝惡性腫瘤中有一定幫助，但仍難以與原發性肝癌、轉移性肝癌等相鑒別。術前影像學檢查結合經皮膚FNA可提高該病確診率，可在一定程度上降低誤診率。對于伴有自身免疫性疾病、糖尿病、病毒感染，女性，肝臟單發病灶，邊界清楚，進展緩慢，腫瘤標志物檢查呈陰性，CT或MR增強掃描呈輕度強化者，應高度懷疑肝淋巴組織增生。該病少見惡變報道，一般無需治療也可自發性縮小，預后良好，故可定期隨訪；若無法排除惡性病變，同時為減少患者心理負擔，積極手術治療為最有效的治療方法。

5 FFC

肝臟脂肪變性分為彌漫性和局灶性兩類，肝FFC少見，發病者一般無臨床癥狀，多因影像學上發現肝占位而發現，其誘發肝臟局灶脂肪變性因素包括肝細胞細胞質內脂肪酸增多、飲酒、缺氧、營養不良、肝毒性物質和感染等，同時可能與體內胰島素水平有關[19]。肝FFC也是慢性丙型肝炎的主要組織學表現之一，文獻報道稱50%的成人慢性丙型肝炎伴有肝脂肪變性[20]。肝FFC脂肪浸潤可累及肝的一段、一葉或2個以上肝段、肝葉，可呈單發或多發的小病灶分布，診斷上易與其他良性腫瘤和肝癌相混淆。該病組織學特征為含巨大脂肪空泡的肝細胞彌漫分布于鄰近的肝小葉內，肝臟的整體結構不變。超聲影像學檢查可出現中、低等回聲濁度的光團，其與肝組織分界清楚，內部回聲均勻，可有血管貫通，鄰近血管無受壓移位，整體圖像缺乏容積效應，遠端衰減不明顯。典型CT表現為特征性脂肪樣低密度、非占位效應及非球形病灶。VALLS等[21]認為，該病CT脾臟衰減系數是8～10，比肝臟衰減率小，如果肝臟衰減數低于脾臟衰減數，提示肝臟脂肪變性；MRI提示在大多數T1加權圖像上產生高信號強度，在SE序列中因脂肪T2松弛值比大多數組織短，因此顯示低或中間信號，脂肪浸潤灶在MRI同相位T1WI上呈等信號，在相反相位T1WI上則呈低信號。結合B超、CT及MRI即可與肝惡性腫瘤相鑒別，FFC可能自發性縮小或消失，常無惡變。故確診后可僅行病因治療，如減肥、戒煙、應用代謝綜合征藥物等，一般無需手術干預治療，密切隨訪即可。

6 肝結核瘤

肝結核瘤是一種罕見的腹腔內臟器瘤型結合肉芽腫，多見于青少年女性，主要表現肝區疼痛，伴低熱、乏力等，部分患者可伴有肝、脾腫大[22]。此病多因繼發于肺部、腸道或者其他臟器的結核播散至肝臟，形成粟粒樣結核，融合成單個或多個結節。病灶中心多表現為干酪樣壞死，不同時期可表現液化壞死、纖維組織增生、鈣化等。B超和CT無特征性表現，多由B超、CT引導下FNA或術后病檢明確診斷。既往有結核感染，對于懷疑有肝結核瘤患者，術前可行結核菌素試驗及血清抗體檢測以協助診斷。肝結核瘤多需手術治療[23]，若肝結核瘤完全液化形成結核性肝膿腫，作者不建議將膿腫切開引流，以免結核擴散，應完整切除肝結核瘤，術后應正規合理使用抗結核藥物，防治結核擴散。

綜上所述，該類疾病發病原因、機制目前尚存爭議，有待進一步研究；臨床癥狀及影像學特點尚無明顯特殊性，難以與肝原發性腫瘤及肝轉移性腫瘤等相鑒別，故對于不具備典型肝細胞癌、肝轉移性腫瘤、肝血管瘤、肝囊腫等典型表現的肝占位性病變患者，同時伴或不伴AFP陰性，均應考慮此類病。結合術前超聲、超聲造影、CT、MRI可提高確診率。經皮膚FNA可以進一步明確診斷，但對較大占位的此類病變，術前FNA有引起出血或者死亡風險；同時，因無法與惡性腫瘤相鑒別，腫瘤細胞有通過穿刺針道轉移風險，故FNA應該慎重選擇。ANH、肝臟不典型增生結節、肝淋巴組織增生、肝結核伴并發癥、不能完全排除惡性或有惡變傾向的病變，應積極手術治療；FNH、肝IPT、FFC一般不具備惡性病變傾向的病變，可在明確診斷后，若無癥狀，可定期隨訪或者采用抗炎、抗感染等保守治療。