和肽素在慢性腎臟病中的研究進展

楊鵬飛 綜述，廖曉輝審校（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶400016）

慢性腎臟病是我國的高發(fā)病之一，具有醫(yī)療花費大、易合并心血管疾病、導致生活質(zhì)量下降、病死率高等特點。2012年流行病學調(diào)查顯示，我國成年人群中慢性腎臟病的患病率為10.8%，據(jù)此估計我國現(xiàn)有成年慢性腎臟病患者約1.2億，而慢性腎臟病的知曉率僅為12.5%[1]。及早發(fā)現(xiàn)、診斷及預測疾病的進展對于患者預后的改善有巨大幫助。精氨酸加壓素（AVP）具有收縮血管、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、參與炎性反應等生理功能，其與多種臨床疾病包括腎臟疾病相關(guān)，但因半衰期短、體外測定困難等因素使其臨床應用受到限制。和肽素和AVP有共同前體，且與AVP水平呈正相關(guān)，在體內(nèi)外性質(zhì)較穩(wěn)定，檢測方法方便可行，逐漸被許多學者用于代替AVP。研究表明，和肽素在慢性腎臟病的診斷和預后評價方面具有一定的臨床價值。

1 和肽素的生物學性質(zhì)

和肽素是神經(jīng)垂體分泌的一種糖基化肽，由HOLWERDA[2]在1972年發(fā)現(xiàn)并報道，其和AVP具有共同前體，即血管加壓素原。血管加壓素原由和肽素、神經(jīng)垂體后葉素運載蛋白Ⅱ、AVP和信號肽組成，包含有164個氨基酸。其中，和素肽是血管加壓素原C末端的一部分，含有39個氨基酸殘基，相對分子質(zhì)量為5×103。血漿和肽素水平與性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、吸煙、血漿清蛋白肌酐比值（ACR）、腎臟大小等相關(guān)[3]。但和肽素的具體生理作用及機制尚不完全明確，NAGY等[4]在1988年曾報道和肽素可能具有刺激泌乳素（PRL）釋放的作用。和肽素在AVP的成熟、轉(zhuǎn)運及對AVP原的細胞內(nèi)加工等方面也起一定作用，故其他作用目前推測與此相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，和肽素水平在急性心肌梗死、呼吸衰竭、肺部感染等患者中明顯升高[5-7]，故可用于相應疾病的臨床診療。和肽素在腎臟疾病方面的研究也逐漸深入，其在不同慢性腎臟疾病中均有不同程度的表達，故也可以考慮作為腎臟疾病中的一種診斷及判斷預后的生物指標[8-11]。

AVP又稱抗利尿激素，由下丘腦的視上核和室旁核細胞產(chǎn)生，貯存于神經(jīng)垂體，經(jīng)低血壓、低氧、高滲、酸中毒和感染等刺激后由垂體釋放入血。AVP與V1a、V2和V1b受體結(jié)合后發(fā)揮其生物學效應。V1a受體主要參與調(diào)節(jié)經(jīng)典血管平滑肌的收縮、血小板的聚集、肝糖原的分解、心肌肥厚及子宮收縮。V2受體參與調(diào)節(jié)腎臟集合管對水的通透性，以及可誘導血管性血友病因子Ⅷ因子釋放及介導血管擴張效應。V1b受體主要調(diào)控促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放[12-13]。以往研究發(fā)現(xiàn)，患急性心肌梗死、心力衰竭、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病等心血管及肺部疾病的患者血清中AVP水平增高，且與疾病嚴重程度和預后緊密相關(guān)[14]。BOLIGNANO等[15]進一步發(fā)現(xiàn)，AVP的持續(xù)刺激可以引起腎素血管緊張素系統(tǒng)激活，足突細胞改變，腎小球高濾過狀態(tài)及增生，最終引起蛋白尿及腎功能損傷。但AVP的穩(wěn)定性較差[16]，半衰期約為10～20 min，不易檢測，限制了其臨床應用。

和肽素和AVP同為血管加壓素原的代謝產(chǎn)物，兩者等摩爾量釋放，故血漿和肽素可反映AVP在血液中的水平。與AVP不同，和素肽在血漿及體外結(jié)構(gòu)都相對穩(wěn)定[17]，和肽素可以通過夾心免疫法等方法檢測，臨床操作相對容易。PONTE等[3]在2015年對1 010例健康人群的統(tǒng)計顯示，和肽素在女性（529例）為 2.2～4.2 pmol/L，中位數(shù) 3.0 pmol/L，在男性（481例）為 3.7～7.8 pmol/L，中位數(shù) 5.2 pmol/L。MORGENTHALER 等[18]對359例健康者和肽素水平檢測結(jié)果顯示，其范圍為1.0～13.8 pmol/L，中位數(shù)為 4.12 pmoL/L，95% 置信區(qū)間（CI）在4.10～4.14 pmol/L。這些研究均表明和肽素可作為一種實用的臨床標志物。

2 和肽素在腎臟病中的研究進展

2.1 和肽素與糖尿病腎病（DN） DN是糖尿病主要的慢性并發(fā)癥之一，是最常見的繼發(fā)性腎臟病之一，也是導致終末期腎病（ESRD）的主要原因。目前，我國已有9 200萬糖尿病患者[19]，其中有很多人已成為或者即將成為DN患者。對于DN的識別，主要通過蛋白尿的上升及腎小球濾過率（eGFR）下降等指標來判斷，但部分DN患者可以是蛋白尿陰性，早期eGFR亦可未見明顯變化，容易出現(xiàn)漏診。故需要更多新的檢測方法來提高其診斷率，并協(xié)助判定預后。

BOERTIEN等[20]對1 328例2型糖尿病患者的血漿和肽素水平進行了隨訪檢測，其中976例未使用過RASS抑制劑，男性比例 46%，中位數(shù)年齡68（58～75歲），尿 ACR 中位數(shù) 1.8（0.9～5.7）mg/mmol，eGFR 為（67±14）mL/（min·1.73 m2），基礎(chǔ)和肽素水平中位數(shù)5.3（3.2～9.5）pmol/L，通過對性別、年齡及慢性腎臟病危險因素的調(diào)整，最終隨訪了其中756例，結(jié)果顯示，基礎(chǔ)和肽素水平與ACR相關(guān)，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），同時基礎(chǔ)和肽素水平與eGFR相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在使用過RASS抑制劑的349例患者中，結(jié)果顯示基礎(chǔ)和肽素水平與ACR、eGFR相關(guān)，但未使用RASS抑制劑者相關(guān)性更為明顯。BJORNSTAD等[21]檢測了209例1型糖尿病患者及244例健康者，結(jié)果顯示，1型糖尿病患者的血漿和肽素中位數(shù)水平為3.5 pmoL/L（95%CI為 2.3～3.8 pmoL/L），明顯高于對照組的 2.8 pmoL/L（95%CI為 2.7～3.1 pmoL/L），且和肽素水平的升高與eGFR、蛋白尿相關(guān)。VELHO等[22]在DIABHYCAR研究（1項為期6年的關(guān)于雷米普利的研究）中，選取了3 101例2型糖尿病患者，根據(jù)性別分為男女2組（男2 270例，女831例），再根據(jù)基礎(chǔ)和肽素水平的三分位數(shù)均分成男女各3組（3組的基礎(chǔ)和肽素水平為男性T1為4.9 pmoL/L，T2為7.7 pmoL/L，T3為13.7pmoL/L；女性 T1為 2.9 pmoL/L，T2為 6.2 pmoL/L，T3為12.6 pmoL/L），隨訪觀察其中的腎臟事件（包括血肌酐加倍、慢性腎臟病分期進展），結(jié)果顯示，T3組相對于T1組腎臟事件的發(fā)生率升高了4.9倍。通過對危險因素的線性回歸分析表明，血漿和肽素、尿蛋白排泄率的升高與腎臟事件明確相關(guān)，而高密度脂蛋白、eGFR的升高與腎臟事件減少相關(guān)。

以上研究提示，在糖尿病患者中，血漿和肽素與ACR、eGFR、血肌酐等常用腎臟指標相關(guān)，血漿和肽素水平越高，腎臟病進展的風險越高，故和肽素可用于疾病進展的判定及并發(fā)危險事件的預測，但使用RASS抑制劑會干擾判定的顯著性。

2.2 和肽素與IgA腎病（IgAN） IgAN是一種常見的原發(fā)性腎小球疾病，目前只能通過病理活檢確診，其病理表現(xiàn)為以IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)沉積。在我國，IgAN占原發(fā)性腎小球疾病的43.5%[23]，居原發(fā)性腎小球疾病的首位。部分患者有自愈傾向，但仍有部分患者腎功能進行性下降，最終發(fā)展成為終末期腎臟病。因此，臨床急需尋找更多判斷IgAN預后的標志物。

ZITTEMA等[24]對Radboud大學醫(yī)學中心從1995年至今經(jīng)腎活檢確診的59例IgAN患者分別進行了5年的隨訪，研究中對患者初始的年齡、性別、舒張壓、藥物使用情況、血肌酐、eGFR、血漿和肽素、腎臟病事件（包括腎病分期進展、血肌酐數(shù)值倍增、進行免疫抑制治療、開始透析）等進行了隨訪統(tǒng)計，并根據(jù)患者的初始血漿和肽素三分位數(shù)分為了3個組，第一組血漿和肽素中位數(shù) 4.3（3.6～5.3）pmol/L；第二組血漿和肽素中位數(shù) 9.1（7.7～11.0）pmol/L；第三組血漿和肽素中位數(shù) 25.7（18.2～41.1）pmol/L。統(tǒng)計結(jié)果顯示，基礎(chǔ)血漿和肽素水平與血肌酐、eGFR明確相關(guān)，即使經(jīng)過對性別進行調(diào)整后同樣如此。基礎(chǔ)和肽素水平與尿蛋白水平明確相關(guān)，經(jīng)過對血肌酐、eGFR進行調(diào)整后，相關(guān)性同樣存在。血漿和肽素水平與腎臟事件也存在相關(guān)性，并且第三組腎臟事件明顯多于第一組和第二組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

研究表明，血漿和肽素與IgAN患者的當前血肌酐、eGFR相關(guān)，同時血漿和肽素水平越高，IgAN患者出現(xiàn)肌酐增高、進行免疫治療、開始透析等腎病事件的風險越高，其可以作為一種新的、可靠的疾病轉(zhuǎn)歸預測因素，對于指導疾病的早期治療干預有較大幫助，能延遲甚至避免終末期腎臟病的到來。

2.3 和肽素與常染色體顯性多囊腎（ADPKD） ADPKD是一種較常見的常染色體遺傳性腎病，在人群中發(fā)病率高達1/1 000，病變以雙腎多發(fā)性進行性充液囊泡為主要特征。囊泡損傷腎組織，引起腎功能改變，最終導致腎衰竭。治療方向主要是抑制囊泡的生成及長大，但尚無明確的有效治療方法。目前大多數(shù)學者研究方向主要集中在基因治療上。由于治療困難，ADPKD多逐漸發(fā)展成為終末期腎臟病，但其過程的時間長短存在明顯個體差異。更多的預測因子一直在不斷探索中，和肽素也是其中之一。

LACQUANITI等[25]對 52例 ADPKD患者及 50例健康者進行了2年的隨訪研究。結(jié)果顯示，初始和素肽水平 ADPKD 組[9.4（7.6～11.7）pmol/L]明顯高于對照組[5.4（4.1～6.1）pmol/L]，且和肽素水平與腎功能密切相關(guān)，可用于疾病的輔助診斷（敏感度為66.7%，特異度為84.2%）。進過2年的隨訪后，ADPKD組中初始和肽素水平大于或等于9.5 pmol/L的患者更早地出現(xiàn)eGFR下降，風險為小于9.5 pmol/L患者的2.25倍。BOERTIEN等[26]在一項79例ADPKD患者的研究中也有類似結(jié)果。MEIJER等[27]在一項102例ADPKD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血漿和肽素與腎臟容積、蛋白尿水平有明確關(guān)系，根據(jù)年齡、性別、利尿劑使用情況等調(diào)整后，其相關(guān)性依然存在。NAKAJIMA等[28]在對50例ADPKD患者的尿和素肽水平進行了分析研究，結(jié)果顯示，男性與女性的尿和肽素水平無明顯差異，但女性ADPKD患者尿和肽素/尿肌酐比值較高。尿和肽素與腎臟體積無明顯關(guān)系，但尿和肽素/尿肌酐比值與腎臟大小呈正相關(guān)，與eGFR呈負相關(guān)。

以上研究表明，血漿和肽素在多囊腎患者中與腎臟容積、eGFR等常用指標相關(guān)性較好，可以起輔助診斷作用，尿和肽素/尿肌酐比值可以用來評估病情的嚴重程度。

2.4 和肽素與急性腎損傷（AKI） AKI在臨床中是一種非常復雜的疾病，其主要通過尿量、血肌酐、尿素氮、eGFR等指標的變化進行判定，病因則包含了腎前性、腎性、腎后性等一系列因素。早期發(fā)現(xiàn)AKI并進行治療可以有更好的預后。

在新生兒中，AKI是危重癥患兒常見的并發(fā)癥及死亡原因之一，但其診斷卻十分困難。有患兒AKI發(fā)生在出生前，有患兒為非少尿性AKI，這在早產(chǎn)兒中更為常見[29]。此外，新生兒的血肌酐多為濃縮狀態(tài)，部分來源于母體，與新生兒的腎功能相關(guān)性相對較差[30]。BAUMERT等[31]對43例新生兒窒息患者的和肽素及中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）水平進行了研究，其中有8例患兒依據(jù)AKI網(wǎng)絡(luò)（AKIN）血肌酐標準被診斷為AKI，并另選取30例健康新生兒作為對照組。研究結(jié)果顯示，臍帶血和肽素在新生兒窒息并發(fā)AKI組中位數(shù)為660.1 pg/mL，新生兒窒息非AKI組中位數(shù)為520.8 pg/mL，對照組中位數(shù)為566.7 pg/mL。出生后24 h靜脈血和肽素在新生兒窒息并發(fā)AKI組中位數(shù)為 439.9 pg/mL，新生兒窒息非AKI組中位數(shù)為455.1 pg/mL，對照組中位數(shù)為429.1 pg/mL。各組和肽素水平在臍帶血及出生后靜脈血中比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。但同時測定的NGAL卻被證實具有AKI早期診斷價值。此研究未發(fā)現(xiàn)和肽素在AKI中的診斷價值，可能與AKI樣本量較少具有一定關(guān)系。

3 小 結(jié)

和肽素作為AVP的替代物，在心腦血管、呼吸系統(tǒng)及腎臟疾病中的診斷及預測中均有重要臨床意義。近年來，和肽素在腎臟疾病方面的研究多集中于DN、IgAN、ADPKD等慢性腎臟疾病領(lǐng)域，其被證實與尿ACR、eGFR、血肌酐、腎臟容積等相關(guān)，同時對慢性腎臟病出現(xiàn)病情進展、肌酐倍增、開始透析、進行免疫治療等事件的預測有指導意義，可以作為慢性腎臟病的輔助診斷依據(jù)及預后判定指標。但目前尚無和肽素大樣本的一般人群數(shù)據(jù)作為參考標準，也缺乏急性腎臟病相關(guān)數(shù)據(jù)，尚未常規(guī)用于臨床診療，和肽素與慢性腎臟病診斷及預后判斷價值有待進一步深入研究。