坎地沙坦與厄貝沙坦聯合二甲雙胍治療非糖尿病肥胖型高血壓患者臨床療效及對血管內皮功能影響的多中心聯合隨機對照研究

蒲靜，王秋林，王沛堅，侯霽芯，王強，李俊哲，蒲云飛，周鵬

隨著經濟的發展，我國肥胖和高血壓的患病率逐年升高，也明顯增加心血管疾病發生風險［1］。由于肥胖（尤其是腹型肥胖）可以導致胰島素抵抗，而胰島素抵抗與高血壓及血脂、血糖等代謝異常關系密切［2］，因此，肥胖型高血壓的流行病學、病理生理機制、治療及預后的研究也逐漸受到重視。但肥胖型高血壓的治療尚缺乏相關指南［3］。目前臨床治療高血壓藥物較多，其中坎地沙坦和厄貝沙坦作為較新型的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物在臨床中應用日趨廣泛。研究顯示，ARB類藥物除降壓之外還具有改善代謝的作用［4］，二甲雙胍除改善代謝之外還具有降壓作用［5］。本研究旨在比較坎地沙坦與厄貝沙坦聯合二甲雙胍治療非糖尿病肥胖型高血壓患者的臨床療效及其對血管內皮功能影響，以為臨床用藥選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）年齡≥18歲；（2）符合《中國高血壓防治指南2010》［6］中高血壓的診斷標準，且兩周內未接受降壓治療者：140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）≤收縮壓（SBP）＜180 mm Hg，或90 mm Hg≤舒張壓（DBP）＜110 mm Hg；兩周內接受降壓治療者：SBP＜180 mm Hg，且 DBP＜110 mm Hg；（3）符合 2003年《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》中肥胖的診斷標準［7］，即體質指數（BMI）≥28 kg/m2，腰圍≥90 cm（男性）或≥80 cm（女性）；（4）依從性好并配合本項研究。

1.1.2 排除標準 （1）基線檢查時空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L或糖負荷后2 h血糖（2 hPG）≥11.1 mmol/L；（2）對本研究所用藥物過敏或有禁忌證者；（3）紐約心臟病協會（NYHA）分級Ⅱ～Ⅳ級、心力衰竭或心肌梗死、腦卒中等心血管疾病者；（4）合并急性感染、腫瘤和嚴重心律失常者；（5）有精神障礙及藥物或酒精成癮者；（6）肝功能明顯異常或有肝病病史，如天冬氨酸氨基轉移酶（AST）或丙氨酸氨基轉移酶（ALT）高于正常參考范圍上限值的2倍，肝硬化、肝性腦病病史、食管靜脈曲張史或門靜脈分流史；（7）有腎功能損傷或腎病病史，如血清肌酐水平高于參考范圍上限的1.5倍、透析史或腎病綜合征病史；（8）妊娠期或哺乳期婦女；（9）正在參與其他研究以及難以完成隨訪者。1.2 一般資料 選取2016年1月—2017年1月成都醫學院第一附屬醫院心血管內科、中國人民解放軍西部戰區總醫院心血管內科、廣東省中醫院心臟中心、重慶市第三人民醫院收治的非糖尿病肥胖型高血壓患者500例，采用隨機數字表法分為C+M組和I+M組，每組250例，其中C+M組患者脫落6例（失訪3例，效果不佳要求退出3例），I+M組患者脫落7例（失訪4例，拒絕用藥3例）。兩組患者年齡、性別、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。所有患者簽署知情同意書，本研究獲得成都醫學院第一附屬醫院、中國人民解放軍西部戰區總醫院、廣東省中醫院、重慶市第三人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 治療方法 兩組患者均給予常規干預，即嚴格限制鈉鹽攝入量并進行適當鍛煉，近兩周內接受降壓治療者立即停用或逐漸減量至停用（藥物洗脫期）。C+M組患者給予坎地沙坦聯合二甲雙胍治療，其中坎地沙坦酯片（廣州白云山天心制藥股份有限公司生產，國藥準字H20051217）口服，1片/次，1次/d；鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司生產，國藥準字H20023371）口服，1片/次，2次/d。I+M組患者給予厄貝沙坦聯合二甲雙胍治療，其中二甲雙胍用法、用量同對照組；厄貝沙坦片（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產，國藥準字H20040494）口服，1片/次，1次/d。兩組患者均連續治療24周。

1.4 觀察指標

1.4.1 血壓達標率 比較兩組患者治療后血壓達標率，以＜65歲患者清晨血壓＜140/90 mm Hg或≥65歲患者清晨收縮壓＜150 mm Hg為血壓達標。

1.4.2 血壓、心率、肥胖指標 兩組患者治療前后由專人測量坐位血壓、心率、身高、體質量、腰圍，均測量3次取平均值。體質指數（BMI）=體質量/身高2。

1.4.3 血脂指標、胰島素抵抗指數（HOMA-IR） 采集兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑13.5 cm），取上層血清，采用均相酶免疫測定法檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平；采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖；采用化學發光法檢測空腹胰島素，HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mU/L）/22.5。

1.4.4 血管內皮功能 患者停用可能影響血管內皮功能藥物24 h后，由經驗豐富的超聲技師采用無創血管外超聲檢測肱動脈內皮功能［8］，包括肱動脈內皮依賴性血流介導的舒張反應（FMD）及非內皮依賴性硝酸甘油介導的舒張反應（NID），計算公式：FMD=（D1-D0）/D0×100%，NID=（D2-D0）/D0×100%，其中D0為肱動脈基礎內徑，D1為反應性充血時肱動脈內徑，D2為肱動脈內徑；同一患者每次選取同一位置進行測量。1.4.5 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血壓達標率 治療后C+M組、I+M組患者血壓達標率分別為79.1%（193/244）、78.2%（190/243），差異無統計學意義（χ2=0.013，P=0.920）。

2.2 血壓、心率、BMI、腰圍 兩組患者治療前SBP、DBP、心率、BMI、腰圍及治療后心率、腰圍比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后C+M組患者SBP、DBP、BMI低于I+M組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后兩組患者SBP、DBP、BMI低于治療前，腰圍短于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。兩組患者SBP和DBP均隨治療時間延長而呈下降趨勢，但主要降幅在前4周，詳見圖1。

2.3 血脂指標及HOMA-IR 兩組患者治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C、HOMA-IR及治療后LDL-C、HDL-C比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后C+M組患者TC、TG、HOMA-IR低于I+M組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后兩組患者HOMA-IR低于治療前，且C+M組患者TC、TG低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 血管內皮功能指標 兩組患者治療前FMD、NID及治療后NID比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后C+M組患者FMD高于I+M組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后兩組患者FMD高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

圖1 兩組患者治療后收縮壓和舒張壓變化趨勢Figure 1 Changes in SBP and DBP in the two groups after treatment

表2 兩組患者治療前后血壓、心率、BMI、腰圍比較（x±s）Table 2 Comparison of blood pressure，heart rate，BMI and waistline between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血脂指標及HOMA-IR比較（x±s）Table 3 Comparison of blood lipid index and HOMA-IR between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血管內皮功能指標比較（x±s，%）Table 4 Comparison of index of vascular endothelial function between the two groups before and after treatment

2.5 不良反應 I+M組患者分別在第4周、第12周有2例患者出現局部蕁麻疹，后自行消失，臨床判斷可能與藥物無關。兩組患者治療期間均未出現嚴重不良反應。

3 討論

高血壓是臨床最為常見的心血管疾病之一，與動脈粥樣硬化密切相關，威脅人們生命健康［1，8］。既往研究發現，血管內皮功能受損在高血壓發病過程中具有重要作用［9-10］。此外，多項研究顯示，肥胖人群更容易發生高血壓，以各種肥胖指標（BMI、腰圍、腹內脂肪堆積）評定的肥胖程度均與血壓有較好的相關性［11-12］。肥胖與高血壓合并存在，相互影響，進一步加重了心血管系統損傷。目前，許多前瞻性研究顯示，隨著肥胖程度的增加，更易發生糖尿病、高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化及外周血管病變，病死率也逐漸升高［12-14］。因此，不僅要關注高血壓患者血壓水平，控制肥胖亦是一個至關重要的治療靶點。

坎地沙坦和厄貝沙坦均屬ARB類新型降壓藥物，可通過選擇性地阻斷血管緊張素Ⅱ與血管緊張素轉換酶受體1結合而抑制血管收縮和醛固酮釋放，進而發揮降壓作用；此外，其還可降低交感神經興奮性，延緩血管平滑肌重構，改善血管內皮功能以及血管僵硬程度，防止動脈粥樣硬化形成［15-16］。本研究結果顯示，兩組患者治療后血壓達標率間無明顯差異，而治療后C+M組患者SBP、DBP低于I+M組，表明坎地沙坦聯合二甲雙胍與厄貝沙坦聯合二甲雙胍對非糖尿病肥胖型高血壓患者的血壓控制效果相當，但與厄貝沙坦聯合二甲雙胍相比，坎地沙坦聯合二甲雙胍可更有效地降低非糖尿病肥胖型高血壓患者血壓；治療后C+M組患者TC、TG低于I+M組，組內比較發現，C+M組患者TC、TG低于治療前，表明與厄貝沙坦聯合二甲雙胍相比，坎地沙坦聯合二甲雙胍可更有效地改善非糖尿病肥胖型高血壓患者血脂代謝，與既往研究結果一致［17-18］。

本研究結果顯示，治療后兩組患者BMI、腰圍、HOMA-IR低于治療前，且治療后C+M組患者BMI、HOMA-IR低于I+M組，表明與厄貝沙坦聯合二甲雙胍相比，坎地沙坦聯合二甲雙胍可更有效地改善非糖尿病肥胖型高血壓患者體脂分布，減輕胰島素抵抗，分析其主要原因可能如下：坎地沙坦、厄貝沙坦均可阻斷血管緊張素Ⅱ與相應受體結合并促進骨骼肌葡萄糖轉運及葡萄糖轉運載體T4表達，有利于減輕胰島素抵抗［19-20］，因此兩組患者治療后BMI、腰圍、HOMA-IR均降低；此外，厄貝沙坦可能通過激活過氧化脂質體增殖激活受體γ（PPAR-γ）而促進該受體依賴的脂肪細胞分化，繼而改善胰島素敏感性［21］，但坎地沙坦除能激活PPAR-γ外，還可激活PPAR delta，因此治療后C+M組患者BMI、HOMA-IR低于I+M組［22］。

本研究結果還顯示，治療后兩組患者FMD高于治療前，且C+M組患者FMD高于I+M組，與MATSUI等［23］研究結果基本一致，表明坎地沙坦與厄貝沙坦聯合二甲雙胍均可有效改善非糖尿病肥胖型高血壓患者血管內皮功能，但與厄貝沙坦聯合二甲雙胍相比，坎地沙坦聯合二甲雙胍可更有效地改善患者血管內皮功能，但其具體作用機制目前尚不清楚，有待于今后進一步深入研究。本研究結果還顯示，治療期間兩組患者均未出現嚴重不良反應，與既往研究結果一致［17］，提示坎地沙坦與厄貝沙坦聯合二甲雙胍治療非糖尿病肥胖型高血壓患者的安全性較高，較適宜長期應用。

綜上所述，坎地沙坦聯合二甲雙胍與厄貝沙坦聯合二甲雙胍對非糖尿病肥胖型高血壓患者的血壓控制效果相當，但與厄貝沙坦聯合二甲雙胍相比，坎地沙坦聯合二甲雙胍可更有效地降低患者血壓，改善患者體脂分布、血脂代謝、血管內皮功能，減輕患者胰島素抵抗，且安全性較高，值得臨床推廣應用；但本研究觀察時間較短，未探討上述藥物聯合治療對內臟脂肪消退等的影響，易未能闡明坎地沙坦聯合二甲雙胍可更有效地改善患者血管內皮功能的作用機制，仍有待今后進行前瞻性研究進一步探討。

作者貢獻：周鵬、蒲靜進行文章的構思與設計；周鵬、王秋林、蒲靜進行研究的實施與可行性分析、統計學處理、論文修訂；蒲靜撰寫論文；蒲靜、侯霽芯、王強、李俊哲、蒲云飛進行數據收集與整理；蒲靜、周鵬進行結果的分析與解釋；王沛堅、周鵬、蒲靜進行英文的修訂；周鵬負責文章的質量控制、審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。