糖尿病前期及糖尿病與特發性肺纖維化患者肺功能的關系研究

趙瑩，李英姿，丁惠卿，呂克，張賀，孔悅

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種慢性進展性間質性肺疾病，目前其病因及發病機制尚未完全明確。研究表明，初次診斷為IPF患者中位生存期為3～5年，而呼吸衰竭是其最常見的死亡原因［1］。目前，IPF的主要治療方法包括肺康復、氧療、肺移植等，有效治療藥物較少，而研究IPF的發病原因對尋找有效治療藥物至關重要。既往研究表明，吸入顆粒、胃食管反流、吸煙、遺傳易感性等均可能導致IPF發生［2］。近年來有研究發現，高血糖可能通過介導炎性遞質釋放及微血管內皮損傷而參與IPF的發病過程［3］。本研究旨在探討糖尿病前期及糖尿病與IPF患者肺功能的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 查閱徐州市中醫院2016年1月—2018年7月住院病歷資料并選取70例IPF患者作為IPF組，均符合2015年美國胸科學會、歐洲呼吸學會、日本呼吸學會及拉丁美洲胸科協會聯合發布的《特發性肺纖維化的治療指南》［4］中IPF的診斷標準，并經病史、實驗室檢查、肺功能測試（PFT）及高分辨率計算機斷層掃描技術（HRCT）確診。所有患者中無糖尿病43例，糖尿病前期7例，糖尿病20例。按照年齡、性別1:1匹配原則選取2018年4—7月徐州市中醫院體檢中心健康體檢者70例作為對照組。兩組受試者中男性例數均為39例、女性均為31例，平均年齡均為（72.0±9.1）歲。本研究經徐州市中醫院醫學倫理委員會審核批準，對照組受試者均簽署知情同意書。

1.2 排除標準 IPF組排除標準：（1）合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等其他類型肺部疾病者；（2）結締組織疾病、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎導致的間質性肺疾病者；（3）藥物或醫源性治療引起的IPF者；（4）有職業環境接觸史者。對照組排除標準：（1）合并IPF、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等肺部疾病者；（2）合并結締組織疾病者。

1.3 糖尿病前期及糖尿病診斷標準 參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［5］中糖尿病前期及糖尿病的診斷標準：（1）糖尿病前期包括空腹血糖受損（6.1 mmol/L≤空腹血糖＜7.0 mmol/L，糖負荷后2 h血糖＜7.8 mmol/L）、糖耐量異常（空腹血糖＜7.0 mmol/L，7.8 mmol/L≤糖負荷后2 h血糖＜11.1 mmol/L）。（2）糖尿病診斷標準：既往明確糖尿病診斷正在降糖治療者，或空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白＞6.3%。

1.4 觀察指標 收集兩組受試者肺通氣功能指標〔包括第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、用力肺活量占預計值百分比（FVC%pred）〕、肺彌散功能指標〔包括一氧化碳彌散量占預計值百分比（DLCO%pred）、脈搏氧飽和度（SpO2）〕、糖尿病前期或糖尿病者所占比例，并比較有無糖尿病的IPF患者肺通氣功能指標、肺彌散功能指標及糖皮質激素使用率。采用CHESTAC-33（8800）型專業肺功能儀（日本CHEST公司生產）檢測FEV1%pred、FVC%pred、DLCO%pred；采用GE-OHMEDA Tuffsat指脈氧監測儀（芬蘭General Electric公司生產）檢測SpO2。

1.5 統計學方法 應用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（x± s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；血糖與IPF患者DLCO%pred、SpO2的相關性分析采用Spearman秩相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組受試者肺通氣功能指標、肺彌散功能指標及糖尿病前期或糖尿病者所占比例比較 IPF組患者FEV1%pred、FVC%pred、DLCO%pred及SpO2低于對照組，糖尿病前期或糖尿病者所占比例高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組受試者肺通氣功能指標、肺彌散功能指標及糖尿病前期或糖尿病者所占比例比較Table 1 Comparison of index of pulmonary ventilation function and pulmonary diffusion function，proportion of patients with pre-diabetes or diabetes between the two groups

2.2 有無糖尿病IPF患者肺通氣功能指標、肺彌散功能指標及糖皮質激素使用率比較 無糖尿病、糖尿病前期及糖尿病者FEV1%pred、FVC%pred及糖皮質激素使用率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；無糖尿病、糖尿病前期及糖尿病者DLCO%pred及SpO2比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；糖尿病前期、糖尿病者DLCO%pred及SpO2低于無糖尿病者，差異有統計學意義（P＜0.05）；糖尿病前期與糖尿病者DLCO%pred及SpO2比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

表2 有無糖尿病IPF患者肺通氣功能指標、肺彌散功能指標及糖皮質激素使用率比較Table 2 Comparison of index of pulmonary ventilation function and pulmonary diffusion function，and utilization rate of glucocorticoids in IPF patients without diabetes，with pre-diabetes or diabetes

2.3 相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，血糖 與 IPF患 者 DLCO%pred（rs=-0.509，P＜0.001）、SpO2（rs=-0.287，P=0.016）呈負相關（見圖1）。

3 討論

IPF是呼吸系統疑難疾病，被稱為“慢性肺癌”［5］。美國2006年流行病學調查資料顯示，＞75歲人群IPF發病率約為227.2/10萬［1］，我國尚無IPF的流行病學調查資料。IPF好發于老年人，主要臨床表現為進行性加重的呼吸功能衰竭及持續進展的低氧血癥，發病原因不明，治療效果不佳，80%患者于發病后3～5年死于呼吸衰竭［1］。

糖尿病是臨床常見的老年疾病，隨著我國老齡化和城鎮化速度加快，其發病率逐年升高［6］。2013年流行病學調查數據顯示，我國＞60歲老年人糖尿病發病率超過20%［7］。GRIBBIN等［8］通過分析英國健康改善網絡（THIN）初級保健數據庫的就醫信息發現，IPF患者胰島素使用率較高，排除使用潑尼松者后仍支持上述結論，提示IPF與糖尿病有關，與患者是否應用糖皮質激素無關。HU等［9］研究表明，1型糖尿病可能是IPF的獨立危險因素。KLEIN等［10］通過分析303例2型糖尿病患者肺功能發現，2型糖尿病患者肺彌散功能較差。KOPF等［11］研究指出，糖尿病前期及糖尿病患者中間質性肺疾病、限制性通氣功能障礙者所占比例較高，提示糖尿病與間質性肺疾病有關。目前國內有關糖尿病與IPF關系的研究報道較少。本研究結果顯示，IPF組患者 FEV1%pred、FVC%pred、DLCO%pred及 SpO2低 于對照組，糖尿病前期或糖尿病者所占比例高于對照組，提示IPF患者糖尿病前期或糖尿病者所占比例較高。

圖1 血糖與IPF患者DLCO%pred、SpO2相關性的散點圖Figure 1 Scatter plots for correlations of blood glucose with DLCO%pred and SpO2 in patients with IPF

甄月巧等［12］比較了糖尿病患者與健康對照者肺功能及微血管發現，糖尿病患者肺通氣功能和換氣功能均存在損傷，推測可能與糖尿病患者微血管病變嚴重程度有關。JAGADAPILLAI等［13］通過分析糖尿病患者和糖尿病動物模型微血管病變發現，高血糖誘導血小板-內皮相互作用，導致血小板活化及內皮損傷，進而發生微血管炎癥和氧化損傷，這可能是IPF的潛在發病原因之一。此外，Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子（JAK/STAT）途徑介導胰島損傷［14］，而JAK/STAT途徑對糖尿病大鼠肺纖維化過程具有調節作用［15］，推測JAK/STAT信號轉導途徑失衡可能是發生IPF和糖尿病的共同原因。本研究結果顯示，糖尿病前期及糖尿病者DLCO%pred及SpO2低于無糖尿病者，糖尿病前期與糖尿病者DLCO%pred及SpO2間無差異；進一步行Spearman秩相關分析結果顯示，血糖與IPF患者DLCO%pred、SpO2呈負相關，提示IPF并糖尿病前期或糖尿病患者肺彌散功能下降，而血糖與肺彌散功能有關，分析其原因可能與高血糖介導的一系列肺微血管病變有關。既往研究表明，糖皮質激素可能對血糖產生影響［16］。本研究結果顯示，無糖尿病、糖尿病前期及糖尿病者糖皮質激素使用率間無差異，因此可排除糖皮質激素對本研究中血糖的影響。

綜上所述，IPF并糖尿病前期或糖尿病患者肺彌散功能下降，且血糖與IPF患者肺彌散功能有關；但本研究為回顧性研究，存在一定選擇偏倚及混雜偏倚，糖尿病前期及糖尿病對IPF患者肺功能的具體影響及相關機制等仍需大樣本量、前瞻性研究進一行證實。

作者貢獻：趙瑩進行文章的構思與設計，結果分析與解釋，負責撰寫論文；趙瑩、李英姿進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；趙瑩、丁惠卿、呂克、張賀、孔悅進行數據收集、整理、分析。

本文無利益沖突