膽囊結石的形成及常用藥物的研究進展

錢 英綜述，田應彪，王玉和審校（遵義醫學院附屬醫院，貴州遵義563003）

膽囊結石是一種沉積在膽囊內的結晶，是消化系統中的一種常見病和多發病，嚴重危害人類的健康。常表現為腫脹、嘔吐、腹瀉、放射性疼痛、右上腹壓痛，嚴重時可導致膽絞痛、膽囊炎、膽管炎、膽源性胰腺炎和膽囊癌等風險[1]，具有相當的危害性，已經成為世界性的重大健康問題之一。據不完全統計，在美國10%～15%的人群遭受膽囊結石的侵害，意味著有2 000萬～3 000萬的人患有膽結石疾病，直接或間接的經濟損失每年達600多億美元，給社會造成了很大的負擔，并且這一數據有增長的趨勢。在中國，膽囊結石的發病率在9%～10%，自然人群發生率為7.8%[2]，這可能與遺傳、生活方式、地理環境等因素差異有關。1989年我國10.26萬人B超普查顯示，膽囊結石患病率約6.27%，而1992年流行病學研究表明，膽囊結石患者數量急劇增加，同10年前相比增加了2倍左右。而有文獻也報道，膽石癥每10年增加2倍左右[3]。給社會及患者帶來巨大的壓力。因此，防治膽囊結石已經成為醫務工作者的一個重要課題。

隨著對膽囊結石研究的深入，發現膽囊結石主要可分為膽固醇結石、膽色素結石及混合結石（即含有2種或2種以上成分的結石）[4]。其中，大部分膽結石為膽固醇結石，其次是膽色素結石，其他為混合結石。

膽固醇結石多發生在膽囊，其發生發展受到多種因素的影響，如環境因素和遺傳因素的影響，常認為有5F 特性，即 female（女性）、fatty（肥胖）、forty（40 歲）、fertile（多產婦）和 family（家族史）[5]。包括不可變因素和可變因素。不可變因素包括高齡、女性、種族、家族史。可變因素包括飲食因素（如長期禁食、長期不吃早餐、嗜甜食、高脂飲食、長期素食、腸外營養、精制碳水化合物、低膳食纖維）、內分泌紊亂等代謝性疾病（如脂肪代謝異常、胰島素抵抗、2型糖尿病、甲狀腺功能低下、血清高三酰甘油和低高密度脂蛋白水平）、肥胖、心血管疾病如動脈粥樣硬化、多次妊娠、使用某些藥物（絕經后服用雌激素、口服避孕藥、生長抑素等）[6]。

目前，關于膽囊膽固醇結石發病機制的研究大體可分為以下幾種：肝臟分泌膽固醇過飽和膽汁；膽囊膽汁促成核異常；膽囊動力減弱導致膽囊膽汁淤滯；腸道對膽固醇的吸收增加和遺傳的影響[7-9]。常常由多種因素混合導致，其中膽汁過飽和為其首要條件和基礎，也是成核異常和動力缺陷的始發因素。

治療膽囊結石的方法有膽囊切除術、口服溶石藥物及體外沖擊波碎石術等。其治療的“金標準”是手術取石[10]，但手術為有創治療，并有可能引起膽汁反流，同時術后殘石率和復發率均較高，患者很難承受手術創傷及術后殘石或復發結石。非手術治療包括口服溶石藥物如熊去氧膽酸（UDCA）[11]、他汀類藥物及依折麥布。現就目前臨床中常用的治療藥物做一綜述。

1 膽囊膽固醇結石的形成

1.1 膽囊膽固醇結石形成的分子生物學基礎 膽固醇是一種不溶性的物質，這種物質可被ATP箱式結合受體（ABC）G5/G8從肝臟中轉運到膽囊，再經過膽總管排入腸道中，在腸道中通過腸肝循環進入肝臟。膽囊中磷脂和膽汁酸可溶解膽固醇，其中，磷脂的分泌受到ABCB4（MDR3）的調節，而膽汁酸的分泌可受到ABCB11（BSEP）的調節，膽汁膽固醇主要來源于高密度脂蛋白，而肝臟吸收高密度脂蛋白膽固醇主要由清道夫受體B1（SRB1）介導[12-15]，在物理化學的作用下，膽汁膽固醇變成一種可溶性的膠束，正常情況下，這種膠束在膽囊內形成一種物理化學的穩定，一旦發生代謝缺陷，膽汁由于膽固醇的過飽和加速成核結晶而變得不穩定，這是膽固醇結石形成的第一步。膽汁酸和磷脂的增加能使膽汁膽固醇溶解增加，同時，腸肝循環中膽汁酸的合成是溶解膽固醇的關鍵因素，膽汁酸受到腸道微生物的影響分解成二級膽酸，即脫氧膽酸鹽，由于脫氧膽酸鹽抑制肝初級膽汁鹽的從頭合成，膽囊中膽固醇的過度分泌形成了膽汁膽固醇的過飽和[16]。同時，腸道動力的減弱導致了腸道轉運膽汁酸的時間過長而延遲了初級膽鹽的形成，而腸道微生物持續產生脫氧膽酸鹽，使膽汁酸合成減少，膽固醇不能被溶解，導致膽固醇堆積、結晶成核，最終導致了膽固醇結石的形成[9]。

1.2 膽汁酸代謝紊亂和膽固醇穩態的破壞 膽固醇可合成膽汁酸，膽汁酸是清除膽固醇的主要物質[17]，肝臟合成初級膽酸，初級膽酸由肝臟分泌后與牛磺酸或甘氨酸結合，儲存在膽囊中或進食后膽囊收縮將膽汁排入腸道中。次級膽酸是在腸道微生物的作用下7a脫羥基而來，在生理狀態下，肝臟分泌膽汁膽固醇主要源于新合成的膽固醇、血漿脂蛋白和腸道膽固醇的重吸收。肝臟是膽固醇和脂蛋白合成和分解的場所，同時也是膽汁通過膽汁酸和磷脂溶解膽固醇排出體外的場所。在病理狀態下，肝細胞受損，膽汁酸合成及排泄障礙。肝細胞內膽固醇7a羥化和12a羥化活力降低，膽汁酸的合成減少，大量膽固醇堆積，損傷膽囊的運動功能，從而導致膽固醇結石的產生。

2 藥物治療膽固醇結石的作用機制

目前，治療膽結石的“金標準”是手術取石，但手術為有創治療，并有可能引起膽汁反流，可伴發嚴重心、腦、腎疾病，患者很難承受手術創傷及術后殘石或復發結石。因此，尋求無創傷的藥物治療顯得尤為重要，臨床中通常選擇一些口服藥物如UDCA、他汀類及依折麥布等[18]。這些藥物從不同的方面影響著膽固醇結石的治療。

2.1 UDCA UDCA（3α，7β-二羥基、5β-膽烷酸）是一種治療多種膽結石疾病的親水性膽汁酸[19]，存在于人體的膽汁中，占健康人總膽汁酸的1%～3%，其為存在于黑熊膽汁中的一種膽汁酸，最先作為中國的傳統藥物治療各種肝臟疾病[20]，從唐朝開始便有用于治療肝病的記載。1950年末期，UDCA作為一種利膽藥在臨床使用，后來，隨著實驗的深入，一系列的隨機對照實驗表明，UDCA具有利膽、細胞保護、抗凋亡、抗氧化和免疫調節等重要作用，現已廣泛地用于臨床治療各種膽石癥。傅賢波等[21]進行了一項對牛磺熊去氧膽酸溶解膽囊膽固醇結石有效性和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究，該研究經過嚴格指征，將符合條件的膽固醇結石患者112例，分為實驗組62例，對照組50例，進行了為期6個月的雙盲治療，研究表明，UDCA對膽囊膽固醇結石確有溶解作用。在6個月時顯效率為 41.9%（26/62），有效率為 67.7%（42/62）。在 6個月的實驗中未發現肝、腎功能與血常規的損傷，不良反應發生率為1.8%（2/112）。但有文獻報道，UDCA常常用于小于5 mm的非鈣結石，只能用于輕度結石或拒絕手術的患者[22]，對于較大的結石及出現膽囊炎的膽結石療效較差，且需膽囊的運動功能及較好的結石能動性才能取得相應的療效，同時復發率較高。有文獻報道，UDCA治療膽囊結石有效率僅為30%～60%，且復發率高，有文獻報道，其5年的復發率在30%～50%，而12年的復發率在50%～70%[11]，且劑量難以控制，尤其在多發結石的患者中復發率較高[23]。體外沖擊波碎石術只能用于小于16 mm的單一結石，且一次不能根除，花費昂貴。對于多發性結石成功率低、療效差，且5年的復發率大于40%[9]。

2.2 依折麥布 依折麥布是一種新型的調血脂藥[24]，其與小腸刷狀緣膜上小囊泡上膜蛋白結合選擇性抑制腸道對食物中膽固醇及膽汁中膽固醇的吸收[25]，使到達肝臟的膽固醇減少，降低肝臟中膽固醇的水平，同時增加膽固醇在血液中的清除率，進而降低血中總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇，并使高密度脂蛋白膽固醇水平增加。田雨[26]對依折麥布預防飲食誘導的C57BL/6鼠膽囊膽固醇結石進行了實驗，該實驗表明，依折麥布對高脂飲食誘導的C57BL/6小鼠膽囊膽固醇結石形成確有預防作用，其機制是依折麥布使膽囊膽固醇結石C57BL/6小鼠膽汁中膽固醇的非生理性過飽和降低實現的。可能與降低小鼠空腸黏膜上皮刷狀緣NPC1Ll蛋白的表達有關，NPC1Ll蛋白的表達降低進而減少腸道膽固醇的吸收。DE BARI等[27]研究了依折麥布對雌激素誘導的膽固醇結石具有預防作用；WANG等[28]做了一項關于依折麥布對膽固醇結石的預防和溶解作用的研究，該研究表明其能減少小鼠腸道膽固醇的吸收，使膽囊的運動功能不受損害，使膽固醇結石溶解，降低膽固醇的過飽和和結晶成核，從而減少膽固醇結石的形成。

2.3 他汀類藥物 他汀類藥物降低肝臟膽固醇生物合成主要是通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMG-CoA）的活性[29]。與羥甲戊二酰還原酶的結合位點，阻礙了其與底物的結合，從而使膽固醇的合成減少，其降低膽固醇可以包括以下幾步：（1）他汀抑制HMG-CoA和膽固醇的生物合成；（2）減少細胞內膽固醇水平；（3）從內質網中激活蛋白酶和固醇調節元件結合蛋白；（4）固醇調節元件結合蛋白轉位到細胞核中上調了LDL受體基因；（5）增強了LDL受體的表達；（6）在循環中增加了載脂蛋白E和B的轉移；（7）減少了肝臟中脂蛋白的合成和分泌。他汀類藥物同時也對殘余微粒進行清除和合成，如極低密度脂蛋白和中等密度脂蛋白。

張俊杰[30]對他汀類藥物預防膽囊結石的作用做了系統評價，總共納入14個臨床研究，其中8個研究比較了他汀類藥物與安慰劑對膽石癥患者或高危患者的膽固醇飽和指數及膽汁膽固醇濃度。其結果表明，他汀類藥物能降低患者的膽固醇飽和指數和膽汁膽固醇濃度，表明了他汀類藥物在預防膽囊膽固醇結石患者及易患膽石癥的人群中有效果。ERICHSEN等[31]進行了一項基于人群的病例對照研究，評價了長期使用他汀類藥物對膽結石疾病的治療和風險評估，該研究于1996—2008年對32 494例膽石病患者進行了研究，且研究表明他汀類藥物治療膽石癥有效，使用他汀類藥物的患者比未使用的患者膽石癥發生率低，其降低了膽石癥的發生風險。

3 展 望

膽固醇結石的研究已從生理學、物理化學轉向到分子生物學和膽汁脂質代謝遺傳學等方面的研究，膽固醇的成因機制復雜，可由環境及基因導致，膽汁酸的代謝異常及膽固醇穩態的破壞，膽固醇的加速成核結晶，以及易感基因的共同作用在形成膽固醇結石的過程中起著重要作用。分析膽固醇結石的形成及其治療藥物有助于臨床選擇藥物，但目前，不管是UDCA、依折麥布還是他汀類藥物，對治療膽固醇結石并不能完全清除，且有復發的可能，未來還需進一步的研究。

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