嗜酸性粒細胞增多綜合征的診斷與治療

劉香君，初文慧綜述，于文征審校（濱州醫學院附屬醫院血液內科，山東濱州256603）

臨床上將外周血中嗜酸性粒細胞絕對值大于0.4×109L-1稱為嗜酸性粒細胞增多。根據嗜酸性粒細胞增多的程度可分為以下幾種。（1）輕度增多：嗜酸性粒細胞絕對值為 0.4×109～1.5×109L-1；（2）中度增多：＞1.5×109～5.0×109L-1；（3）重度增多：＞5.0×109L-1。而嗜酸性粒細胞增多綜合征（HES）可定義為一組病因不明的疾病，主要以骨髓、外周血及組織中嗜酸性粒細胞增多為特點，可同時累及多組織、器官。

1 分 類

嗜酸性粒細胞增多癥（HE）在臨床上主要被分為3類，包括繼發性（反應性）、原發性和特發性[1]，而原發性HE和特發性HE統稱為HES。

1.1 繼發性HE 繼發性HE可由寄生蟲感染、變態反應性疾病、感染性疾病、胃腸道疾病等引起，其中寄生蟲感染是發生繼發性HE原因中最常見的。

1.2 原發性HE 世界衛生組織定義的原發性HE包括以下幾種。（1）血小板源受體 α（PDGFRα）、PDGFRβ或FGFR1基因反復異常伴嗜酸性粒細胞增多的髓系和淋巴系腫瘤；（2）非特指的慢性嗜酸性粒細胞白血病（CEL），其特征是存在其他的細胞遺傳學（克隆）異常和（或）外周血或骨髓中存在過量的嗜酸性粒細胞；（3）以淋巴細胞變異為主的嗜酸性粒細胞增多，特征是存在大量可產生細胞因子如白細胞介素-5（IL-5）等的免疫表型異常的T淋巴細胞，少數可進展為T細胞淋巴瘤。1.3 特發性HE 不具備上述1.1、1.2項下情況的患者被歸類于特發性HE，其中包括伴隨因嗜酸性粒細胞浸潤組織引起的終末器官/組織損害的特發性HE[2]。以下主要講述HES。

2 臨床表現

HES臨床表現復雜多樣，一般累及多個系統及臟器，可表現為發熱、頭暈、乏力、胸悶、呼吸困難、咳嗽、腹痛、多形態的皮疹及皮膚瘙癢等，且均無特異性[3]。臨床上最常累及心臟及皮膚。

2.1 心血管系統 可表現為呼吸困難、胸痛及充血性心力衰竭、二尖瓣區雜音、心肌肥厚、T波倒置等。累及心臟的病理過程及特征分為3個階段：（1）早期心內膜急性壞死階段；（2）心內膜血栓形成階段；（3）心內膜纖維化和瘢痕形成階段。早期通常無癥狀，且早期階段超聲心電圖和心肌活檢均無法檢出，隨著疾病進展，心房、心室形成附壁血栓，最后導致纖維化而引起限制性心肌病[4]。也可累及血管，可發生靜脈血栓栓塞癥[5]。

2.2 呼吸系統 最常表現為慢性持續性咳嗽，通常為干咳，也可表現為胸悶、胸痛、喘憋、呼吸困難等。胸部CT可表現為一側或兩側融合性、斑片狀實變，磨玻璃影及條帶狀致密影，實變病灶與正常肺組織分界清楚[6]。其組織病理可表現為肺纖維化。

2.3 神經系統 可有多部位或反復地發生腦卒中或一過性腦缺血，也可為不明原因的彌漫性中樞神經系統受損，進行性外周神經病變[7]，逐漸出現行為異常、認知功能損害、精神錯亂和記憶功能喪失等[8]。

2.4 消化系統 可表現為腹瀉、便秘和腹腔積液等，也可表現為肝大、脾大、胰腺增大，導致胰腺炎、結腸炎等。

2.5 皮膚 可表現為血管神經性水腫、蕁麻疹、結節紅斑、黏膜潰瘍等；喬秀麗等[9]報道過1例男性HES患者外周神經損害和皮膚潰瘍，該患者外周血嗜酸性粒細胞和IL-5表達的CD4+T淋巴細胞升高明顯，其認為IL-5在HES中起到了特殊的作用。

2.6 血液系統 外周血中嗜酸性粒細胞占30%～70%，持續性增高，白細胞總數 10×109～30×109L-1，最高可達90×109L-1，這常與預后不良有關。血涂片通常顯示大致正常成熟嗜酸性粒細胞，嗜酸性幼稚細胞少見，但仍可見形態學異常。一般HE患者大多伴有貧血，外周血出現異常有核紅細胞，骨髓嗜酸性粒細胞百分比增加。

3 發病機制

HES嗜酸性粒細胞中嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）和主要堿性蛋白（MBP）含量較正常嗜酸性粒細胞少，可能與脫顆粒的刺激因素不同有關。脫顆粒的增加可能是由于某些細胞因子，如IL-5所誘發[10-11]，而IL-5對嗜酸性粒細胞的成熟、生長和存活也起著決定性的作用。肥大細胞分泌的IL-5、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、類蛋白酶等能夠活化嗜酸性粒細胞，后者的產物又能活化肥大細胞，故肥大細胞與嗜酸性粒細胞的相互作用與HES的發生有關[12]。

原發性HES中部分患者染色體4q12發生突變，形成FIP1L1-PDGFRα融合基因（即F/P基因），其形成的F/P蛋白具有酪氨酸激酶活性，可激活Akt/PI3K、STAT5等下游信號通路，與IL-5共同作用參與發病。同時，FIP1L1-PDGFRα融合基因也在嗜酸性粒細胞和肥大細胞的增殖、存活、分化和組織浸潤過程中發揮重要作用。FIP1L1-PDGFRα可與干細胞因子協同刺激白血病細胞的增殖。由于FIP1L1-PDGFRα在原發性HES發病機制中發揮著重要作用，故采用針對該融合基因的酪氨酸激酶抑制劑進行治療，可對該疾病起到良好的治療作用。PDGFRβ和成纖維受體因子1（FGFR1）引起克隆性HES。

淋巴增生型 HES，常為 CD3-CD4+表型，也可為CD3+CD4-CD8-或 CD3+CD4+CD7-表型，可伴 16q 斷裂、6q或10p部分缺失。其產生超過正常水平的嗜酸性粒細胞生成素是刺激嗜酸性粒細胞異常增多的根本原因[13]。這些T細胞分泌IL-5、IL-4等Th2細胞因子及IL-2、干擾素γ的Th1細胞因子，可產生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-3，在這些細胞因子的作用下，刺激嗜酸性粒細胞增殖分化和IgE的產生[14-15]。存在克隆性T細胞（CD3-CD4+）的患者可因上述染色體核型及其對抗細胞凋亡的能力，最終發展為外周T細胞淋巴瘤[13]。

特發性HES男性多于女性（9∶1），一般好發于20～50歲。其病因學不明確。最常被認可的發病機制是嗜酸性粒細胞的生長和分化與細胞因子的過度產生有關，細胞因子紊亂或這些細胞因子受體可能存在的缺陷致使嗜酸性粒細胞生物活性增強。活化的嗜酸性粒細胞可釋放各種細胞毒性介質和酶，可導致組織損害。同時活化的嗜酸性粒細胞及其釋放的因子有進一步損害受損組織的凝血，并引起血小板聚集增加[16]，從而導致血栓的形成，引起靜脈血栓的形成。

4 診 斷

HES是1968年由ANDERSON[17]首先提出的，1975年CHUSID等[18]提出了HES的診斷標準：（1）嗜酸性粒細胞高于 1.5×109L-1，持續 6 個月以上；（2）排除引起嗜酸性粒細胞增多的繼發原因；（3）有組織、器官受累的癥狀和體征。2000年BLANE和BLETRY再次重申上述HES的診斷標準，并重點強調HES是排除性診斷[19]。目前的HES診斷標準為：（1）間隔至少1個月的連續2次外周血嗜酸性粒細胞計數大于1.5×109L-1，和（或）有組織中嗜酸性粒細胞增多的證據；（2）存在由于外周血和（或）組織嗜酸性粒細胞增多引起的靶器官損傷和（或）功能障礙；（3）排除其他能夠引起器官損傷的原因或疾病。其中組織嗜酸性粒細胞增多的診斷包括：（1）骨髓中嗜酸性粒細胞占有核細胞比例高于20%；（2）病理檢查發現組織中嗜酸性粒細胞大量浸潤；（3）組織中有嗜酸性粒細胞內顆粒蛋白沉積的存在（組織中有或無嗜酸性粒細胞浸潤）[20]。

對于嗜酸性粒細胞增多的患者，首先應排除繼發因素，包括：寄生蟲感染、變態反應性疾病（哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮炎等）、感染性疾病（真菌感染或人類免疫缺陷病毒感染等）、胃腸道疾病、免疫性疾病（高IgE綜合征、IgG4相關性疾病、DOCK8缺乏癥、結節病等）等。繼而需要完善外周血涂片、骨髓形態學、細胞遺傳學、細胞免疫表型及相關基因檢測等。對于原發性HES來說，其多有異常克隆增生的證據，可以通過骨髓形態學、染色體核型分析與熒光原位雜交技術等進一步篩選染色體核型和FIP1L1-PDGFRα、β及FGFR1，或有細胞遺傳學4q12、5q31-33或8p11-13區域重排等。特發性HES則為上述基因陰性，無克隆性證據，無骨髓原始細胞增多。有報道稱，血清水平的嗜酸性粒細胞脫顆粒產物更有希望成為區分靜止和活化的嗜酸性粒細胞的標記，血清陽離子似乎與HES的嚴重程度有關，但其數量的測定在日常設備中是個挑戰，未來也需要應用更可靠的方法來測量堿基蛋白（MBP）、嗜酸性粒細胞過氧化物酶（EPO）、嗜酸性粒細胞蛋白X（EPX）和嗜酸性粒細胞衍生神經毒素等[21]。

5 治 療

引起HE的疾病主要有變態反應性疾病、感染、寄生蟲、濕疹等皮膚病、風濕性疾病、內分泌疾病等，有些患者應用青霉素、頭孢菌素、苯妥英鈉、磺胺類藥物、氯丙嗪等后，也可引起中度甚至重度HE，這對HE的預防及治療有一定指導意義[22]。

HES治療的總體原則包括降低外周血嗜酸性粒細胞數量，控制臨床癥狀，減輕靶器官損害。而對于HES的治療，關鍵是控制靶器官的損傷，減少并發癥，而不是單純控制或清除過多的嗜酸性粒細胞[23]。

5.1 特發性HES的治療[24]（1）首選應為潑尼松，主要是通過抑制促嗜酸性粒細胞成熟、活化的細胞因子及趨化因子的作用誘發嗜酸性粒細胞的凋亡，也可促進嗜酸性粒細胞進入淋巴系統及脾臟等，通常劑量為1 mg/（kg·d），通常20～60 mg/d，一般在2周起效，用藥一般需持續2個月，逐漸減量至能控制疾病的最小劑量，如果癥狀較輕，則可相對減量。（2）療效不佳者可加用羥基脲，主要通過抑制DNA的合成來抑制骨髓增殖，從而減少嗜酸性粒細胞的生成，減少外周血、組織和器官中嗜酸性粒細胞的數量，一般最高劑量為2 g/d。（3）干擾素α對改善新功能和心肌損害有效，劑量可為1×106～2×106U/2 d，然后增加到 10×106～14×106U/周，但常常受不良反應的限制，并不能單獨使用，可聯合激素或細胞毒藥物同時使用。（4）甲磺酸伊馬替尼劑量一般為400～800 mg/d。（5）IL-5單克隆抗體適用于對激素抵抗的頑固性HES，其作用機制為干擾IL-5與IL-5受體表面的a鏈結合，阻止骨髓內嗜酸性粒細胞的成熟，從而快速降低嗜酸性粒細胞數量，且不改變淋巴細胞的分布及活性。目前主要藥物為：美泊利單抗750 mg，每月1次，靜脈滴注，或阿侖珠單抗30 mg靜脈滴注或皮下注射。近年ROTHENBERG等[24]對85例進行糖皮質激素治療的HES患者進行隨機對照研究，發現在激素基礎上加用美泊利單抗后，糖皮質激素可減量至10 mg/d以下，并可持續8周以上，而且嗜酸性粒細胞計數也不高于0.6×109L-1，故認為該藥可減少糖皮質激素維持劑量。（6）其他藥物：如環孢素、環磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、克拉屈濱、長春新堿、氟達拉濱也有一定療效。

5.2 原發性HES的治療 （1）FIP1L1-PDGFRα陽性及CEL：①首選甲磺酸伊馬替尼，甲磺酸伊馬替尼系酪氨酸激酶抑制劑，可通過阻礙ATP與酪氨酸激酶及PDGFR的ATP位點的結合而抑制激酶活化。2001年SCHALLER等[25]首次報道伊馬替尼治療HES病例1例，該患者對先前的治療包括激素、羥基脲、干擾素α等耐藥或不能耐受，以伊馬替尼100 mg/d，治療4 d后獲得完全緩解。目前，推薦劑量一般選用 100～400 mg/d。②存在心臟受累情況時，需在前1～2周應用潑尼松0.5～1.0 mg/（kg·d）治療。③維持治療一般為甲磺酸伊馬替尼100 mg/d。④對于伊馬替尼無法耐受的情況下，可選用其他的酪氨酸激酶抑制劑或行異體干細胞移植，也可選用抗CD52單克隆抗體，CD52在淋巴細胞及嗜酸性粒細胞的表面糖蛋白表達較高；選用抗CD52單克隆抗體后，大部分患者外周血嗜酸性粒細胞可恢復正常，且在應用激素、酪氨酸激酶抑制劑失敗后，也能達到完全緩解；但長期使用抗CD52單抗容易引起治療相關性淋巴瘤，其安全性及療效仍需大量臨床試驗來證實[26]。（2）以淋巴細胞為主的 HES：①首選潑尼松 0.5～1.0 mg/（kg·d），然后逐漸減量，維持劑量通常在10～25 mg/d。②二線選用干擾素α，用法同特發性HES，或環孢素2～5 mg/（kg·d），或美泊利單抗750 mg，每月1次，靜脈滴注。③應用環磷酰胺、甲氨蝶呤及環孢霉素治療后，可有效緩解其臨床癥狀，降低嗜酸性粒細胞數量，但對于患者表型異常的T細胞卻沒有降低作用。④若進展為T細胞淋巴瘤，可選用（R-）CHOP方案或自體干細胞移植[13]。

6 小 結

HES是一組病因不明的疾病，主要以骨髓、外周血及組織中嗜酸性粒細胞增多為特點，可同時累及多組織器官。隨著細胞遺傳學的不斷認識及進展，對HES的發病機制、診斷及治療均有了新的認識，靶向藥物（伊馬替尼、抗CD52單克隆抗體等）的治療也取得了更好的療效。但對于特發性HES的發病機制仍需更深入的研究，更有療效的藥物仍待研發。

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