低分子肝素鈣誘導的血小板減少并血栓形成1例報道

張麗欣，戎美書（新樂市醫院呼吸內科，河北050700）

肝素及肝素類制劑是臨床上廣泛應用的一種抗凝藥物，但在使用過程中會出現一些嚴重不良反應，如引起血小板減少，稱為肝素誘導的血小板減少癥（HIT），更為嚴重的是其可以導致血栓形成，引起重要臟器的栓塞，稱為肝素誘導的血小板減少性血栓栓塞癥（HITT）[1-2]。肝素類制劑在臨床上應用廣泛，人們往往過多地關注其具有出血的風險，而忽略了HIT或HITT的發生。現報道1例HIT病例，以期提高臨床對該類藥物不良反應的重視。

1 臨床資料

患者，男，84歲，主因咳嗽、咳痰伴發熱 2 d，于2015年5月25日入院。患者于2015年5月23日受涼后出現咳嗽、咳痰，呈間斷性，不劇烈，咳黃色黏液痰，無咯血，伴發熱、寒戰，體溫最高40℃，熱型無規律。就診于本院急診科，實驗室檢查血常規：白細胞計數8.74×109L-1、中性粒細胞 0.865↑、淋巴細胞 0.088↓、嗜酸性粒細胞0.001↓、C反應蛋白2.0 mg/dL↑、白細胞介素-6 270.50 pg/mL↑。胸部CT檢查提示：雙肺下葉背側墜積性炎癥可能；雙側胸膜、心包肥厚；冠狀動脈鈣化。給予頭孢哌酮/舒巴坦及左氧氟沙星抗感染、退熱等對癥支持治療后，患者體溫逐漸降至正常，未再發熱。但仍有咳嗽、咳痰，咽部疼痛不適，為了系統診治以“肺部感染、高血壓、腦梗死后遺癥”收入本科。患者入院時精神狀態良好，體力正常，食欲欠佳，睡眠正常，體重無明顯變化，大便干燥，2 d未排大便，排尿正常。既往有高血壓病史4年余，長期口服硝苯地平緩釋片10 mg，每天2次，血壓控制尚可。既往有腦梗死病史3年余，遺有左眼瞼下垂。雙眼白內障手術史約5年。有慢性便秘病史。入院查體：體溫36.8℃，脈搏78次/分，呼吸20 次/分，血壓 125/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），咽部充血，雙側扁桃體不大。雙肺呼吸音略粗，左下肺可聞及少許固定濕啰音。心律齊，無雜音。腹平軟，全腹無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常，肢體活動正常，雙下肢無水腫。入院后查凝血四項示：凝血酶時間15.6 s、血漿活化部分凝血酶時間38.4 s、血漿凝血酶原時間13.5 s、血漿凝血酶原活動度96.0%，國際標準化比值1.03，血漿纖維蛋白原4.51 g/L，D-二聚體0.75μg/mL。肝腎功能，電解質無異常。雙下肢靜脈超聲未見明顯異常。診斷：（1）肺部感染；（2）高血壓 1 級；（3）腦梗死后遺癥；（4）白內障術后；（5）便秘。入院后給予以下治療：（1）抗感染：頭孢哌酮/舒巴坦+左氧氟沙星；（2）祛痰：口服標準桃金娘油、靜脈溴己新、霧化乙酰半胱氨酸溶液；（3）考慮患者高齡、既往有腦血管疾病史，胸部CT提示冠狀動脈鈣化，D-二聚體升高，故給予預防性抗凝：低分子肝素鈣5 000 U，皮下注射，每12小時1次；（4）口服腸溶阿司匹林及辛伐他汀針對腦梗死治療。治療3 d后復查血小板95×109L-1，10 d后復查雙下肢靜脈超聲示：可見右小腿肌間靜脈形成，血小板57×109L-1，血漿纖維蛋白原5.25 g/L，D-二聚體3.94μg/mL。遂給予重組人血小板生成素及升血小板膠囊、利君片等升血小板治療，并停用低分子肝素鈣，患者血小板逐漸恢復正常，并重疊應用華法林抗凝治療，5 d后停用升血小板藥物。后患者病情逐漸好轉，出院。

2 討 論

肝素類制劑是目前被廣泛使用的抗凝藥物之一，主要用于冠心病、血管外科、手術、慢性心房顫動、血液透析、血栓性疾病等。HIT是抗體誘導的普通肝素或低分子肝素的不良反應之一[3]。HIT越來越引起重視的原因在于其與動、靜脈血栓關系密切。HIT通常分為2種類型：HITⅠ型是肝素相關性血小板減少癥（HAT），通常發生于肝素類藥物治療后的1～4 d，為非免疫原性，其發生率約為25%，此型一般不需要特殊治療；HITⅡ型即為HIT，與免疫反應有關，是目前研究比較多并且備受重視的一種類型，可引起血小板大量聚集，導致血小板減少和血栓形成，成為HIT致死的主要原因[4]。

該例患者在應用低分子肝素鈣預防性抗凝治療后出現血小板下降及下肢靜脈血栓形成，除外血液系統疾病后，立即停用低分子肝素，給予提升血小板藥物及序貫應用華法林抗凝治療，5 d后患者血小板計數等逐漸恢復正常。目前HIT尚無確診方法，能夠開展HIT抗體檢測項目的醫療機構不多，其陽性率及臨床應用的可行性尚待進一步研究[5]。臨床診斷主要依據以下幾點：（1）肝素類藥物治療期間出現血小板減少；（2）停用肝素類藥物后血小板計數恢復正常；（3）并發血栓栓塞性疾病；（4）排除其他引起血小板減少的原因；（5）HIT抗體陽性。隨著人們壽命普遍延長，高齡、臥床、合并較多基礎病患者逐漸增多，再加上感染后體內高凝狀態，預防致命性肺栓塞，已成為呼吸科對高危患者的常規治療。因此，在預防性應用肝素類制劑抗凝治療的同時，還應密切注意觀察其不良反應。

綜上所述，雖然低分子肝素出現HIT較普通肝素少見，尤其是預防劑量低分子肝素，出現HIT更為少見。在接受低分子肝素治療時，在注意出血的同時，還要監測血小板計數，一旦出現血小板水平下降一半或更多，或患者新發血栓性皮膚反應，應考慮HIT，并作臨床評估，如果評估提示HIT發生率很高，應停用低分子肝素，無禁忌證時更換替代抗凝劑治療[6-7]。到目前為止，針對HIT，尚無統一診斷標準及指南，需要在臨床工作中提高認識，及時發現，及時處理，減少漏診。

[1]于淼.低分子肝素誘導的血小板減少癥發病率及相關因素分析[D].石家莊：河北醫科大學，2011.

[2]王京華，王春穎，謝蕊，等.肝素誘導的血小板減少癥的臨床研究[J].中華血液血雜志，2011，32（2）115-117.

[3]AREPALLY GM.Heparin-induced thrombocytopenia[J].Blood，2017，129（21）：2864-2872.

[4]BAN-HOEFEN M，FRANCIS C.Heparin induced thrombocytopenia and thrombosis in a tertiary care hospital[J].Thromb Res，2009，124（2）：189-192.

[5]高亞鑰，趙永強，王書杰.肝素誘導的血小板減少癥發病率及其抗體陽性率調查[J].中華內科雜志，2013，25（9）：734-736.

[6]章岱，王雷.肝素誘導的血小板減少癥研究進展[J].心血管病學進展，2010，31（5）：681-684.

[7]趙夢華，石建平.肝素誘導的血小板減少癥并發血栓形成的治療進展[J].中國急救醫學，2013，33（4）：370-373.